Алкаптонурия

05:34,
19 марта 2021 г.
Опубликовано
05:02,
24 января 2022 г.
Обновлено
свернуть все

Краткое описание

Алкаптонурия (наследственный охроноз; МКБ-10: E70.2) — редкое наследственное заболевание, для которого характерно нарушение обмена тирозина и накопление гомогентизиновой кислоты в тканях организма. Основные клинические симптомы включают потемнение мочи при контакте с воздухом, охроноз — отложение пигмента в ушных раковинах и склерах глаз, а также тяжелое поражение позвоночника, коленных и тазобедренных суставов.

Часто болезнь проявляет себя у людей старше 30 лет. Пациентам назначается поддерживающая терапия, которая включает адекватное обезболивание, физиотерапию, а также ортопедическую коррекцию.

Причиной развития болезни становятся мутации в гене HGD.

Список синонимов: АКУ, гомогентизиновая ацидурия, дефицит оксидазы гомогентизиновой кислоты, наследственный охроноз, alkaptonuria, hereditary ochronosis, homogentisic acid oxidase deficiency.

Историческая справка

Самый ранний известный клинический случай заболевания датируется 1500 г. до н. э.: признаки алкаптонурии были обнаружены у египетской мумии Харва. Отдельные упоминания болезни встречаются с XVI–XVII вв. [5, 6].

Название «алкаптонурия» предложил в 1859 г. врач К. Бедекер (C. Boedeker). Это слово происходит от арабского «alkali», что означает «щелочной» [7].

Первое подробное описание алкаптонурии сделал английский врач Арчибальд Гаррод (Archibald Garrod) в 1908 г. Это было одно из первых заболеваний, обнаруженных у людей, которые передавались по наследству в соответствии с законами Менделя. Гаррод предположил, что причиной алкаптонурии является дефицит фермента, расщепляющего ароматическое кольцо гомогентизиновой кислоты [1].

В 1996 г. установлена связь заболевания с мутациями гена HGD [8].

Распространенность и тип наследования

Общемировая частота встречаемости алкаптонурии оценивается в 1 случай на 250 000 – 1 000 000 человек. В России зарегистрировано 57 случаев заболевания [3].

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем: чтобы болезнь проявила себя, нужно получить копию гена с мутацией от обоих родителей [1].

Диагностика

Первым признаком алкаптонурии, который заметен с раннего детства, становится гомогентизиновая ацидурия — моча пациента темнеет при длительном отстаивании в контейнере, поскольку гомогентизиновая кислота в большом количестве выделяется с ней. Родители, как правило, обращают внимание на то, что использованный подгузник ребенка, если оставить его на воздухе, постепенно чернеет. При этом других заметных симптомов может и не быть, поэтому заболевание далеко не всегда диагностируется в детстве.

Часто более заметно заболевание проявляет себя у людей старше 30 лет. Характерно формирование «охроноза» — отложения меланиноподобного пигмента в соединительной ткани организма. Внешне это проявляется в виде пигментации на ушных раковинах, склерах глаз [10].

Пигмент откладывается также в коленных и тазобедренных суставах, суставах позвоночника. Это приводит к тяжелой охронической остеоартропатии и нередко становится первым заметным симптомом заболевания для пациента.

Возможно утолщение сердечных клапанов и крупных сосудов. Также обнаруживаются камни в почках, а у мужчин — и в простате.

Диагностика алкаптонурии включает [3, 4]:

  • сбор анамнеза и осмотр пациента;
  • определение уровня гомогентизиновой кислоты в моче с помощью газовой хроматографии и тандемной масс-спектрометрии;
  • молекулярную диагностику — выявление мутаций в гене HGD.

Дополнительно могут быть использованы компьютерная томография и МРТ для визуализации поражения суставов, ЭКГ и ЭхоКГ у пациентов старше 40 лет, а также УЗИ брюшной полости [4, 9].

В России обследования на алкаптонурию не входят в программу обязательного неонатального скрининга. Семьям с больными детьми при планировании новой беременности рекомендуется медико-генетическое консультирование у врача-генетика, возможно предимплантационное тестирование (ПГТ-М) и пренатальная диагностика (биопсия ворсин хориона или амниоцентез с дальнейшим поиском мутаций в гене HGD) [4].

Лечение

Лечение алкаптонурии является поддерживающим и направлено на коррекцию нарушений, связанных с отложением пигмента. Терапия включает адекватное обезболивание при болевом синдроме в суставах, методы физиотерапии. Возможна ортопедическая коррекция пораженных суставов, хирургическое лечение патологий сердца и почек. Тяжесть заболевания может снижать диета с низким содержанием тирозина, но ее эффективность до конца не доказана [1, 4, 9].

Перспективным методом лечения считается применение нитисинона. Сейчас этот препарат официально зарегистрирован только для лечения тирозинемии I типа. Замечено, что он подавляет превращение тирозина в гомогентизиновую кислоту, тем самым снижая ее выведение с мочой более чем на 95 %. Это приводит к уменьшению охроноза и замедляет прогрессирование заболевания [11, 12].

Поскольку полностью излечить алкаптонурию средствами современной медицины невозможно, прогноз напрямую зависит от степени поражения суставов, сердца и почек. Заболевание может сказываться на качестве жизни пациента, но не влияет на ее продолжительность [9].

Молекулярные механизмы

Тирозин — условно заменимая аминокислота, из которой синтезируются тиреоидные гормоны, катехоламины и пигмент меланин. Нарушение обмена тирозина на любом этапе катаболизма приводит к развитию спектра заболеваний.

Причиной развития алкаптонурии являются мутации в гене HGD, кодирующем фермент оксидазу гомогентизиновой кислоты (гомогентизат-1,2-диоксигеназа, HGO). Этот фермент играет одну из ключевых ролей в процессе деградации тирозина — обеспечивает превращение гомогентизиновой кислоты в 4-малеилацетоацетат, который используется в других метаболических путях [1].

Недостаток или полное отсутствие фермента HGO приводит к накоплению гомогентизиновой кислоты в тканях организма. Окисляясь до бензохинонов, она превращается в меланиноподобный пигмент и откладывается в соединительной ткани всего организма. Это приводит к развитию охроноза и поражению многих органов и систем [2].

Гены и мутации

  • HGD (≈ 130 патогенных вариантов).

Ресурсы для пациентов

Ссылки

  1. Mistry J.B., Bukhari M., Taylor A.M. Alkaptonuria. Rare Dis. 2013 Dec 18;1:e27475. doi: 10.4161/rdis.27475. PMID: 25003018; PMCID: PMC3978898.
  2. Ranganath L.R., Norman B.P., Gallagher J.A. Ochronotic pigmentation is caused by homogentisic acid and is the key event in alkaptonuria leading to the destructive consequences of the disease-A review. J Inherit Metab Dis. 2019 Sep;42(5):776–792. doi: 10.1002/jimd.12152. Epub 2019 Aug 5. PMID: 31282009.
  3. Zatkova A., Ranganath L., Kadasi L. Alkaptonuria: Current Perspectives. Appl Clin Genet. 2020 Jan 23;13:37–47. doi: 10.2147/TACG.S186773. PMID: 32158253; PMCID: PMC6986890.
  4. Introne W.J., Gahl W.A. Alkaptonuria. 2003 May 9 [updated 2016 May 12]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. PMID: 20301627.
  5. Stenn F.F., Milgram J.W., Lee S.L., Weigand R.J., Veis A. Biochemical identification of homogentisic acid pigment in an ochronotic egyptian mummy. Science 1977; 197:566–568; http://dx.doi.org/10.1126/science.327549; PMID: 327549
  6. O’Brien W.M., La Du B.N., Bunim J.J. Biochemical, pathologic and clinical aspects of alkaptonuria, ochronosis and ochronotic arthropathy. Am J Med 1963; 34:813–838; http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(63)90089-5
  7. Boedeker C. (1859). Uber das Alkaputon; ein neuer Beitrag zur Frage: welche Stoffe des Harns koennenn Kupferredution bewirken?. Zeitschrift fur rationelle Medizin, 7, 130–145.
  8. Fernández-Cañón J.M., Granadino B., Beltrán-Valero de Bernabé D., Renedo M., Fernández-Ruiz E., Peñalva M.A., Rodríguez de Córdoba S. The molecular basis of alkaptonuria. Nat Genet. 1996 Sep;14(1):19–24. doi: 10.1038/ng0996-19. PMID: 8782815.
  9. Sharabi A.F., Goudar R.B. Alkaptonuria. 2020 Aug 21. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–. PMID: 32809406.
  10. Ranganath L.R., Jarvis J.C., Gallagher J.A. Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article). J Clin Pathol. 2013 May;66(5):367–373. doi: 10.1136/jclinpath-2012-200877. Epub 2013 Mar 13. PMID: 23486607.
  11. Ranganath, L. R., Psarelli, E. E., Arnoux, J.-B., Braconi, D., Briggs, M., Bröijersén, A., … Gallagher, J. A. (2020). Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 8(9), 762–772. doi:10.1016/s2213-8587(20)30228-x
  12. Ranganath LR, Milan AM, Hughes AT, Khedr M, Davison AS, Wilson PJ, Dillon JP, West E, Gallagher JA. Reversal of ochronotic pigmentation in alkaptonuria following nitisinone therapy: Analysis of data from the United Kingdom National Alkaptonuria Centre. JIMD Rep. 2020 Jun 22;55(1):75–87. doi: 10.1002/jmd2.12137. PMID: 32904992; PMCID: PMC7463057.
Поделиться: