Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек

Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек (АРПБП, autosomal recessive polycystic kidney disease; МКБ-10: Q61.1) — редкое наследственное фиброзно-кистозное заболевание с поражением почек и печени.

Основные клинические симптомы включают увеличение почек и печени, артериальную гипертензию, нарушение функции почек, а также расширение печеночных протоков и портальную гипертензию.

Болезнь развивается при изменении структуры белка фиброцистина (полидуктина). Оно приводит к нарушению архитектоники собирательных трубочек почек и желчных протоков печени, что обуславливает кистозно-фиброзные изменения в этих органах.

Лечение предполагает поддерживающую и симптоматическую терапию.

Причиной развития болезни являются мутации в генах PKHD1, DZIP1L.

Список синонимов: поликистозная болезнь почек 4 с (или без) поликистозной болезнью печени, поликистозная болезнь почек 5, ARPKD, polycystic kidney disease, autosomal recessive, polycystic kidney disease, infantile, type I.

Первоначальное название заболевания — «инфантильная поликистозная болезнь почек». Первое полное описание аутосомно-рецессивной поликистозной болезни почек сделали в 1971 г. Х. Блит (H. Blyth) и Б. Окенден (B. Ockenden). Они систематизировали известные на тот момент данные о клинической картине и гистологических находках у больных детей [1].

В 1994 г. установлена связь заболевания с мутациями в гене PKHD1 [2, 3]. В 2017 г. у семи пациентов из четырех семей обнаружена также связь заболевания с мутацией в гене DZIP1L [5].

Общемировая частота встречаемости АРПБП оценивается в 1 случай на 20 000 человек, частота носительства мутантного аллеля — 1 случай на 70 человек. В России частота встречаемости заболевания такая же, как и в остальном мире [4, 6, 7].

Заболевание связано с мутациями в генах PKHD1 и DZIP1L. Оно наследуется аутосомно-рецессивным путем: для того, чтобы болезнь проявила себя, ребенку необходимо наследовать патологический аллель и от матери, и от отца. Если оба родителя являются носителями мутантного аллеля, риск возникновения заболевания у их детей составляет 25 %, носительства мутации — 50 %, вероятность рождения здорового ребенка — 25 %.

Первые признаки заболевания можно выявить на пренатальном УЗИ. Характерны двухсторонне увеличенные почки (нефромегалия) и олигогидрамнион (снижение объема околоплодных вод). Увеличение почек может нарушать нормальное течение родов [6, 7].

У новорожденного при осмотре заметны двухсторонние образования в животе за счет нефромегалии. В результате олигогидрамниона развивается синдром Поттера, включающий гипоплазию легких и лицевые аномалии. Появляются проблемы с кормлением. Развиваются тяжелые дыхательные нарушения [6, 7].

В дальнейшем формируется выраженная почечная недостаточность, олигурия и анурия, артериальная гипертензия [8].

Поражение печени формируется внутриутробно в виде врожденного фиброза, однако клинически может не проявляться до подросткового или взрослого возраста. Затем становится заметно увеличение печени и селезенки, расширение внутрипеченочных желчных протоков (синдром Кароли). Развивается портальная гипертензия, кишечные кровотечения, боль в животе и лихорадка из-за бактериального холангита [6, 7].

Диагноз АРПБП основывается на данных анамнеза и осмотра пациента, лабораторных исследованиях крови для определения концентрации натрия, калия, креатинина, печеночных ферментов [6, 7].

УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить увеличение почек и кистозные изменения в них, расширение протоков и вен печени, увеличение селезенки. При неэффективности УЗИ проводят МРТ органов брюшной полости [6, 7, 9].

Диагноз подтверждается с помощью молекулярно-генетического анализа на мутации в гене PKHD1. При их отсутствии дополнительно производится поиск мутаций в гене DZIP1L [6, 7].

В России обследования на АРПБП не входят в программу обязательного неонатального скрининга. Семьям с больными детьми при планировании новой беременности рекомендуется консультирование у врача-генетика. Для уточнения рецессивного характера заболевания может потребоваться УЗИ брюшной полости обоих родителей: родители ребенка с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек могут иметь кисты в почках [7].

Полностью излечить АРПБП средствами современной медицины невозможно, поэтому используется преимущественно поддерживающая терапия. Требуется мультидисциплинарный подход, включающий наблюдение неонатолога, нефролога, гепатолога, клинического генетика [9].

Терапия тяжелой легочной недостаточности может потребовать искусственной вентиляции легких. В крайне тяжелых случаях, когда увеличенные почки мешают экскурсии диафрагмы, прибегают к нефрэктомии (удалению почки) [2, 10].

Для терапии почечной недостаточности применяют гемодиализ. Артериальная гипертензия хорошо поддается терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и сартанами [4, 5, 6].

Терапия печеночных симптомов направлена на коррекцию нарушения всасывания питательных веществ и жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), а также бактериальных осложнений в виде холангита. Для этого применяются синтетические жирные кислоты и антибактериальные препараты [6, 7].

Лечение осложнений, вызванных портальной гипертензией и кровотечением, требует эндоскопического вмешательства [6, 7].

В случаях терминальной почечной и/или печеночной недостаточности требуется пересадка отдельного органа или комбинированная трансплантация печени и почек [11, 12].

Прогноз зависит от степени поражения печени и почек, а также от возраста, в котором дебютировало заболевание. Наиболее неблагоприятный прогноз у новорожденных с тяжелым поражением почек и дыхательной недостаточностью. Улучшить прогноз может проведение комплексной терапии в первый месяц заболевания: по статистике, 80 % таких пациентов доживают до 18 лет. У взрослых пациентов на фоне правильной терапии могут отсутствовать почечные симптомы; в этом случае на первый план выходит поражение печени [6].

АРПБП в 99 % случаев развивается из-за мутации в гене PKHD1. Ген PKHD1 кодирует белок фиброцистин (полидуктин), который экспрессируется на ресничках эпителиальных клеток почечных канальцев и собирательных трубочек, а также желчных протоков печени. Считается, что он поддерживает нормальную архитектуру почечных канальцев и желчных протоков.

Мутации гена приводят к синтезу аномального фиброцистина. При этом нарушается структура собирательных трубочек: они расширяются и удлиняются, что приводит к формированию кист и увеличению почек. Тот же процесс происходит и в печени — расширяются внутри- и внепеченочные желчные протоки, формируется фиброз печеночной ткани, развивается гепатомегалия и портальная гипертензия [4, 6, 7].

Менее 1 % мутаций, которые становятся причиной АРПБП, приходится на ген DZIP1L. Он кодирует белок, отвечающий за перенос полицистина-1 и полицистина-2 через мембрану клетки. Последние отвечают за формирование нормальной структуры и функции почечных канальцев [5].

• PKHD1 (313 патогенных вариантов)
• DZIP1L (20 патогенных вариантов)

• Общество пациентов с поликистозной болезнью почек

1. Blyth H., Ockenden B.G. Polycystic disease of kidney and liver presenting in childhood. J Med Genet. 1971 Sep;8(3):257-284. doi: 10.1136/jmg.8.3.257. PMID: 5097134; PMCID: PMC1469189.
2. Zerres K., Mücher G., Bachner L., Deschennes G., Eggermann T., Kääriäinen H., Knapp M., Lennert T., Misselwitz J., von Mühlendahl K.E., et al. Mapping of the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) to chromosome 6p21-cen. Nat Genet. 1994 Jul;7(3):429-432. doi: 10.1038/ng0794-429. PMID: 7920664.
3. Mücher G., Wirth B., Zerres K. Refining the map and defining flanking markers of the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease on chromosome 6p21.1-p12. Am J Hum Genet. 1994 Dec;55(6):1281-1284. PMID: 7977390; PMCID: PMC1918430.
4. Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций. 2013 год.
5. Lu H., Galeano M.C.R., Ott E., Kaeslin G., Kausalya P.J., Kramer C., Ortiz-Brüchle N., Hilger N., Metzis V., Hiersche M., Tay S.Y., Tunningley R., Vij S., Courtney A.D., Whittle B., Wühl E., Vester U., Hartleben B., Neuber S., Frank V., Little M.H., Epting D., Papathanasiou P., Perkins A.C., Wright G.D., Hunziker W., Gee H.Y., Otto E.A., Zerres K., Hildebrandt F., Roy S., Wicking C., Bergmann C. Mutations in DZIP1L, which encodes a ciliary-transition-zone protein, cause autosomal recessive polycystic kidney disease. Nat Genet. 2017 Jul;49(7):1025-1034. doi: 10.1038/ng.3871. Epub 2017 May 22. PMID: 28530676; PMCID: PMC5687889.
6. DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 - . Record No. T116881, Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease; [updated 2018 Nov 30, cited 08.02.2021]. Available from https://www.dynamed.com/topics/dmp~AN~T116881.
7. Sweeney W.E., Avner E.D. Polycystic Kidney Disease, Autosomal Recessive. 2001 Jul 19 [Updated 2019 Feb 14]. In: Adam MP, Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1326/
8. Hoyer P.F. Clinical manifestations of autosomal recessive polycystic kidney disease. Curr Opin Pediatr. 2015 Apr;27(2):186-192. doi: 10.1097/MOP.0000000000000196. PMID: 25689455.
9. Guay-Woodford L.M., Bissler J.J., Braun M.C., Bockenhauer D., Cadnapaphornchai M.A., Dell K.M., Kerecuk L., Liebau M.C., Alonso-Peclet M.H., Shneider B., Emre S., Heller T., Kamath B.M., Murray K.F., Moise K., Eichenwald E.E., Evans J., Keller R.L., Wilkins-Haug L., Bergmann C., Gunay-Aygun M., Hooper S.R., Hardy K.K., Hartung E.A., Streisand R., Perrone R., Moxey-Mims M. Consensus expert recommendations for the diagnosis and management of autosomal recessive polycystic kidney disease: report of an international conference. J Pediatr. 2014 Sep;165(3):611-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.06.015. Epub 2014 Jul 9. PMID: 25015577; PMCID: PMC4723266.
10. Shukla A.R., Kiddoo D.A., Canning D.A. Unilateral nephrectomy as palliative therapy in an infant with autosomal recessive polycystic kidney disease. J Urol. 2004 Nov;172(5 Pt 1):2000-1. doi: 10.1097/01.ju.0000142025.80132.2f. PMID: 15540776.
11. Brinkert F., Lehnhardt A., Montoya C., Helmke K., Schaefer H., Fischer L., Nashan B., Bergmann C., Ganschow R., Kemper M.J. Combined liver-kidney transplantation for children with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD): indication and outcome. Transpl Int. 2013 Jun;26(6):640-650. doi: 10.1111/tri.12098. Epub 2013 Apr 15. PMID: 23582048.
12. Telega, G., Cronin, D., & Avner, E. D. (2013). New approaches to the autosomal recessive polycystic kidney disease patient with dual kidney-liver complications. Pediatric transplantation, 17(4), 328–335. https://doi.org/10.1111/petr.12076