Болезнь Альцгеймера с ранним началом

Болезнь Альцгеймера (БА) с ранним началом (МКБ-10 — G30.0) — нейродегенеративное заболевание, которое является самой частой причиной деменции в возрасте до 65 лет [1]. Помимо нарушений памяти при болезни Альцгеймера с ранним началом могут проявляться проблемы с речью, вниманием, ориентацией в пространстве. Иногда развиваются нарушения поведения [3]. БА с ранним началом составляет 5–6 % всех случаев болезни Альцгеймера [2].

Причиной болезни Альцгеймера становится накопление в головном мозге специфических белков — β-амилоида и τ-протеина. Эти процессы приводят к постепенному нарушению функционирования нейронов и их гибели. В итоге происходит атрофия головного мозга [3].

В большинстве случаев заболевание имеет мультифакторную природу: выявлен 21 ген, определенные варианты в которых увеличивают вероятность развития БА [4]. 5–10 % пациентов с БА с ранним началом имеют мутацию в одном из трех генов: гене белка- предшественника амилоида (APP), пресенилина-1 (PSEN1) или пресенилина-2 (PSEN2). Для некоторых форм до настоящего времени не определены мутации, которые приводят к их развитию [1].

Впервые описал заболевание немецкий психиатр и невролог Алоис Альцгеймер (Alois Alzheimer) в 1906 г. У его 51-летней пациентки Августы Детер (Auguste Deter) появилась подозрительность, галлюцинации, ей казалось, что муж изменяет ей. Постепенно ухудшалась память, женщина перестала делать домашнюю работу и готовить. Затем к этим симптомам добавилась бессонница. Постепенно её состояние ухудшалось. После смерти пациентки в веществе ее головного мозга Альцгеймер обнаружил отложения, которые впоследствии получили названия β-амилоида и тау-протеина.

Название «болезнь Альцгеймера» ввел знаменитый немецкий психиатр Эмиль Крепелин (Emil Kraepelin).

В 1960-1970-х гг. исследователи описали аналогичную патоморфологическую картину у более пожилых пациентов с когнитивными нарушениями. Таким образом название «болень Альцгеймера» закрепилось за всеми синдромами с подобной симптоматикой [4]. Сейчас выделяют два клинических типа БА: с ранним и поздним началом.

21 сентября — Международный день распространения информации о болезни Альцгеймера (World Alzheimer's Day).

В возрасте 45–64 лет заболеваемость болезнью Альцгеймера с ранним началом составляет 6,3 случая на 100 000 человек в год. Распространенность заболевания в этой же возрастной группе — около 24,2 случаев на 100 000 человек [3].

Болезнь Альцгеймера с ранним началом в большинстве случаев является мультифакторным расстройством [1]. В 5–10 % случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу (при мутациях в генах APP, PSEN1, PSEN2). В остальных случаях определить путь наследования сложно, однако известно несколько генов, влияющих на риск возникновения заболевания.

Так, предрасполагает к развитию заболевания наличие аллеля ε4 гена аполипопротеина E (APOE). Помимо этого, идентифицировано более 20 локусов в генах, вовлеченных в различные метаболические пути, определенные полиморфизмы в каждом из которых увеличивают риск БА с ранним началом. Это такие гены, как SORL1, TREM2, ABCA7, PLD3, PSD2, TCIRG1, RIN3, RUFY1 и другие. Сочетание вариантов этих генов позволяет предсказать развитие заболевания с точностью 72,9–75,5 %, но в настоящее время это используется только в исследовательских целях [4].

Болезнь Альцгеймера с ранним началом обычно дебютирует в 45–65 лет. Особенностью ранней формы БА, в отличие от поздней, является то, что нарушения памяти не всегда стоят на первом месте [3].

Возможны различные варианты течения БА с ранним началом. Наиболее частые:

• вариант с нарушением речи (первичная прогрессирующая афазия);
• вариант со зрительно-пространственными нарушениями (задняя корковая атрофия);
• лобный или поведенческий вариант;
• синдромы, связанные с поражением теменной доли (например, нарушение счета) [3].

Симптомы могут сочетаться между собой.

У пациентов с аутосомно-доминантными семейными формами БА с ранним началом часто отмечаются атипичные признаки: головные боли, мышечные подергивания, эпилептические приступы, нарушения походки, непроизвольный смех и плач, нарушение глотания, повышение сухожильных рефлексов [3].

Заболевание может заподозрить терапевт, невролог или психиатр. Диагностика включает выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ), при невозможности — компьютерной томографии. В некоторых сложных случаях возможна позитронно- эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой [3]. Для исключения обратимых причин деменции зачастую необходимы анализы крови и ликвора. Для более точной диагностики желательно, если это возможно, выполнение люмбальной пункции с определением уровня бета-амилоида и тау-протеина в спинномозговой жидкости [3].

Большое значение имеет семейная история: родственники с деменцией любого характера, в том числе даже начавшейся в более позднем возрасте.

Лечение болезни Альцгеймера с ранним началом в настоящее время носит симптоматический характер: главная цель терапии — стабилизировать клинические проявления заболевания. В основном применяются два класса препаратов: ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин и ривастигмин) и мемантин. Препарат и дозировку в каждом конкретном случае определяет врач, поскольку в отдельных случаях прием препаратов может усугубить поведенческие симптомы.

Также лечение должно быть направлено на коррекцию специфических нарушений: например, занятия с логопедом при речевых нарушениях, использование устройств для слабовидящих при задней корковой атрофии. Пациентам с выраженными поведенческими нарушениями могут требоваться антипсихотические препараты.

У пациентов с БА с ранним началом на фоне заболевания часто развиваются тревожные и депрессивные нарушения, которые необходимо тщательно отслеживать и корректировать, в том числе медикаментозно.

Важным аспектом является психологическая и социальная поддержка пациентов и их семей, т. к. люди заболевают в возрасте, когда они наиболее продуктивны в своей профессиональной и семейной жизни. Пациенты и их семьи нуждаются в подробном информировании и всесторонней поддержке, в том числе со стороны пациентских сообществ [3].

При генетических формах заболевания возможно проведение медико-генетического консультирования родственников пациента.

Болезнь постепенно прогрессирует. Обычно невозможно предсказать, насколько быстро заболевание будет развиваться у конкретного пациента. До настоящего времени не разработано способов замедлить или приостановить развитие болезни Альцгеймера. Тем не менее своевременно начатая терапия может компенсировать нарушения, имеющиеся у пациента, и улучшить качество его жизни.

В патогенезе болезни Альцгеймера задействовано множество механизмов, обуславливающих нейродегенерацию, однако пусковые механизмы патологического процесса до конца не определены. Для генетических форм имеют значение мутации в генах белка-предшественника амилоида (APP), пресенилина-1 (PSEN1) и пресинелина-2 (PSEN2). В результате мутаций этих генов нарушается клеточный метаболизм белка β- амилоида. Однако имеются и более тонкие и комплексные механизмы влияния генов: выявлен 21 локус, генетические варианты в которых связаны с повышенным риском БА [6]. Один из главных предикторов БА — вариант ε4 гена аполипопротеина Е (АРОЕ). Этот белок также влияет на очищение клеток от β-амилоида, нейропластичность, гомеостаз холестерина, нейроваскулярное взаимодействие и нейрональное воспаление.

Во внеклеточном веществе головного мозга пациентов с БА накапливаются бляшки, содержащие β-амилоид, и нейрофибриллярные клубки с гиперфосфорилированным белком тау [7]. К накоплению этих белков приводят различные механизмы, есть данные о роли окислительного стресса [8, 9]. Из-за избыточной продукции патологических белков перегружается убиквитин-протеасомная система, которая призвана очищать клетку от ненужных веществ [10]. Важную роль в развитии БА играют митохондрии, которые обеспечивают нейроны энергией. Отложения β-амилоида обнаруживаются в митохондриях еще до формирования амилоидных бляшек [11].

Есть данные и о том, что патогенез БА в значительной мере вовлекает иммунную систему головного мозга. Степень выраженности воспаления связана с прогрессированием и тяжестью заболевания [12].

Вероятно, важную роль в развитии заболевания играет белок BDNF, который обеспечивает выживаемость и функционирование нейронов. Известно, что при БА уровень BDNF снижается [13].

• APP
• PSEN1
• PSEN2
• APOE

• Проект «Мемини», портал для пациентов с деменцией любого генеза и их родственников: упражнения, тесты, система для поиска врачей
• Фонд «Альцрус»
• Ассоциация болезни Альцгеймера (США)

1. Rossor M.N., Fox N.C., Mummery C.J. et al. The diagnosis of young-onset dementia Martin. Lancet Neurol. 2010;9(8):793-806. [doi:10.1016/S1474-4422(10)70159-9]
2. Zhu X.C., Tan L., Wang H.F. et al. Rate of early onset Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. Ann Transl Med. 2015;3(3). [doi:10.3978/j.issn.2305- 5839.2015.01.19]
3. Mendez M.F. Early-onset Alzheimer disease and its variants. Contin Lifelong Learn Neurol. 2019;25(1):34-51. [doi:10.1212/CON.0000000000000687]
4. Carmona S., Hardy J., Guerreiro R. The genetic landscape of Alzheimer disease. Handb Clin Neurol. 2018;148:395-408. [doi:10.1016/B978-0-444-64076-5.00026-0]
5. Yang H.D., Kim D.H., Lee S.B., Young L.D. History of Alzheimer’s Disease. 2016;15(4):115-121. [doi: 10.12779/dnd.2016.15.4.115]
6. Van Cauwenberghe C., Van Broeckhoven C., Sleegers K. The genetic landscape of Alzheimer disease: clinical implications and perspectives. Genet Med. 2015;18:421. [doi: 10.1038/gim.2015.117]
7. Jeong S. Molecular and Cellular Basis of Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease. Mol Cells. 2017;40(9):613-620. [doi:10.14348/molcells.2017.0096]
8. Zhao Y., Zhao B. Oxidative stress and the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:316523. [doi:10.1155/2013/316523]
9. Tan S.H., Karri V., Tay N.W.R. et al. Emerging pathways to neurodegeneration: Dissecting the critical molecular mechanisms in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease. Biomed Pharmacother. 2019;111 (December 2018):765-777. [doi:10.1016/j.biopha.2018.12.101]
10. Upadhya S.C., Hegde A.N. Role of the ubiquitin proteasome system in Alzheimer’s disease. BMC Biochem. 2007;8 Suppl 1:S12. [doi:10.1186/1471-2091-8-S1-S12]
11. Ankarcrona M., Mangialasche F., Winblad B. Rethinking Alzheimer’s disease therapy: are mitochondria the key? J Alzheimers Dis. 2010;20 Suppl 2:S579-90. [doi:10.3233/JAD-2010-100327]
12. Heneka M.T., Carson M.J., El Khoury J. et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2015;14(4):388-405. [doi:10.1016/S1474-4422(15)70016-5]
13. Fahnestock M., Garzon D., Holsinger R.M.D., Michalski B. Neurotrophic factors and Alzheimer’s disease: are we focusing on the wrong molecule? J Neural Transm Suppl. 2002;(62):241-252. [doi:10.1007/978-3-7091-6139-5_22]