Болезнь Данона

Болезнь Данона (Danon disease; МКБ-10: E74.0) — редкое X-сцепленное наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Основные клинические симптомы включают поражение сердца, скелетной мускулатуры, сетчатки глаза, а также интеллектуальные нарушения.

Болезнь развивается при недостатке специфического фермента LAMP2, изоформы которого расположены на мембране лизосомы. Его дефицит нарушает образование аутофаголизосом, что приводит к накоплению в клетках метаболитов, в т. ч. гликогена.

Лечение предполагает симптоматическую терапию кардиологических и нейромышечных проявлений.

Причиной развития болезни являются мутации в гене LAMP2.

Список синонимов: болезнь Антополя, GSD due to LAMP-2 deficiency, glycogenosis due to LAMP-2 deficiency, lysosomal glycogen storage disease with normal acid maltase activity.

Первое описание пациентов с симптомами болезни Данона датируется 1940 г. Доктор В. Антопол (V. Antopol) и соавторы сообщили о двух братьях, умерших от сердечной недостаточности. Вскрытие показало накопление гликогена в миокарде пациентов [1].

В 1981 г. М. Дж. Данон (M. J. Danon) описал двух пациентов мужского пола с умственной отсталостью, гипертрофической кардиомиопатией и проксимальной мышечной слабостью. По результатам биопсии мышц у пациентов обнаружились признаки лизосомной болезни накопления гликогена. При этом в моче и мышцах уровень активности альфа-гликозидазы оказался нормальным, что исключало другую лизосомальную патологию — болезнь Помпе [2]. Позднее болезнь получила имя врача, открывшего её.

В 2000 г. была установлена связь заболевания с мутациями в гене LAMP2, расположенном на X-хромосоме [3].

Общемировая частота встречаемости болезни Данона не установлена. Эпидемиологических данных по России не обнаружено [4].

Заболевание связано с мутациями в гене LAMP2. Оно наследуется X-сцепленным доминантным путем. Если у матери есть патогенный вариант LAMP2, вероятность передать его потомству составляет 50 %, при этом болеют как дочери, так и сыновья. Если ген с мутацией есть у отца, все дочери будут больны, а сыновья здоровы [5].

Клинические проявления болезни Данона включают кардиологические, нервно-мышечные, офтальмологические, желудочно-кишечные, а также когнитивно-поведенческие нарушения. При этом симптомы варьируют в зависимости от пола пациента. Так, у женщин первые признаки заболевания появляются в 28–35 лет в отличие от мужчин, которые болеют с 10–12 лет. Также для женщин характерно более мягкое течение заболевания с преимущественным поражением сердца без мышечных и когнитивных нарушений [5].

Характерна гипертрофическая кардиомиопатия, которая прогрессирует до тяжелой степени с развитием хронической сердечной недостаточности, а также нарушения сердечного ритма (WPW-синдром). Отмечается прогрессирующая слабость проксимальных мышц шеи, плеч, ног. У пациентов возможно развитие ретинопатии, гепатомегалии. У большинства больных развивается легкая степень умственной отсталости, задержка речи, СДВГ [6–8].

Диагностика болезни Данона включает [5]:

• сбор анамнеза и осмотр пациента;
• биохимическое исследование крови (у больных повышен уровень креатинкиназы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы);
• биопсию скелетных мышц (отмечается вакуолизация мышечной ткани);
• ЭКГ, ЭХО-КГ и МРТ сердца для уточнения характера поражения органа;
• молекулярную диагностику — поиск мутаций в гене LAMP2.

Для диагностики нейрокогнитивных нарушений рекомендуется нейропсихологическое обследование. Рекомендуется также базовое обследование глаз у специалиста по сетчатке с последующим наблюдением [11].

Дифференциальная диагностика проводится с болезнью Помпе, X-сцепленной миопатией с аномальной аутофагией, гипертрофической кардиомиопатией.

Основная терапия болезни Данона направлена на предотвращение летального исхода, связанного с сердечной патологией. Для этого применяется имплантация сердечного кардиовертера-дефибриллятора при средне-тяжелой кардиомиопатии, аритмиях. Также для лечения аритмии возможно проведение сердечной абляции. Однако наиболее эффективным лечением остается пересадка сердца [9, 11].

Стандартная физиотерапия и легкие упражнения могут быть полезны для сохранения силы и гибкости мышц. Также при когнитивных нарушениях необходимо диспансерное наблюдение у невролога, психиатра, при заболевании глаз — у офтальмолога [11].

Прогноз зависит от тяжести кардиомиопатии. Как правило, большинству мужчин ко 2-3 десятилетию жизни необходима трансплантация сердца [10].

С апреля 2019 г. проводится первая фаза нерандомизированного открытого исследования безопасности и токсичности генной терапии с использованием аденовирусного вектора-9, несущего трансген изоформы LAMP2b человеческого белка LAMP2 [9].

Развитие заболевания связано с мутациями в гене LAMP2, продукт которого участвует в макроаутофагии — процессе деградации измененного метаболитами содержимого цитоплазмы клетки. В этом процессе задействованы аутофагосомы. Они представляют собой специальные пузырьки, которые образуются вокруг «клеточного мусора» и, сливаясь с лизосомами, формируют аутофаголизосомы [15].

Ген LAMP2 кодирует белок LAMP2, имеющий три изоформы. В их числе — изоформа LAMP2b, ответственная за слияние лизосомы и аутофагосомы. Мутации в гене LAMP2 приводят к полному исчезновению или снижению функции LAMP2b и, как следствие, нарушению процесса макроаутофагии. В результате в клетках накапливается гликоген, а также неразрушенные продукты клеточного обмена, что приводит к возникновению болезни Данона [9, 11–14].

• LAMP2 (213 патогенных вариантов).

• Ассоциация пациентов с болезнями накопления гликогена

1. Antopol, W., Boas, E. P., Levison, W., Tuchman, L. R. Cardiac hypertrophy caused by glycogen storage disease in a 15-year-old boy. Am. Heart J. 20: 546–556, 1940.
2. Danon M.J., Oh S.J., DiMauro S., Manaligod J.R., Eastwood A., Naidu S., Schliselfeld L.H. Lysosomal glycogen storage disease with normal acid maltase. Neurology. 1981 Jan;31(1):51-7. doi: 10.1212/wnl.31.1.51. PMID: 6450334.
3. Nishino I., Fu J., Tanji K., Yamada T., Shimojo S., Koori T., Mora M., Riggs J.E., Oh S.J., Koga Y., Sue C.M., Yamamoto A., Murakami N., Shanske S., Byrne E., Bonilla E., Nonaka I., DiMauro S., Hirano M. Primary LAMP-2 deficiency causes X-linked vacuolar cardiomyopathy and myopathy (Danon disease). Nature. 2000 Aug 24;406(6798):906–910. doi: 10.1038/35022604. PMID: 10972294.
4. Vaykhanskaya T.G., Sivitskaya L.N., Danilenko N.G., Sidorenko I.V., Davydenko О.G. DANON DISEASE: A RARE SYSTEMIC DISORDER WITH THE LAMP2-CARDIOMYOPATHY. Russian Journal of Cardiology. 2017;(10):93–99. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-93-99
5. Taylor M.R.G., Adler E.D. Danon Disease. 2020 Mar 5. In: Adam MP, Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554742
6. Brambatti M., Caspi O., Maolo A., Koshi E., Greenberg B., Taylor M.R.G., Adler E.D. Danon disease: Gender differences in presentation and outcomes. Int J Cardiol. 2019 Jul 1;286:92–98. doi: 10.1016/j.ijcard.2019.01.020. Epub 2019 Feb 16. PMID: 30857840.
7. D'souza R.S., Levandowski C., Slavov D., Graw S.L., Allen L.A., Adler E., Mestroni L., Taylor M.R. Danon disease: clinical features, evaluation, and management. Circ Heart Fail. 2014 Sep;7(5):843–849. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001105. PMID: 25228319; PMCID: PMC4169002.
8. Thiadens A.A., Slingerland N.W., Florijn R.J., Visser G.H., Riemslag F.C., Klaver C.C. Cone-rod dystrophy can be a manifestation of Danon disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012 May;250(5):769–774. doi: 10.1007/s00417-011-1857-8. PMID: 22290069; PMCID: PMC3332371.
9. Cenacchi, G., Papa, V., Pegoraro, V., Marozzo, R., Fanin, M., & Angelini, C. (2019). Danon disease: review of natural history and recent advances. Neuropathology and Applied Neurobiology. doi:10.1111/nan.12587
10. Boucek D., Jirikowic J., Taylor M. Natural history of Danon disease. Genet Med. 2011 Jun;13(6):563–568. doi: 10.1097/GIM.0b013e31820ad795. PMID: 21415759.
11. D'Souza R.S., Law L. Danon Disease. [Updated 2020 Jun 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan.
12. Del Favero G., Bonifacio A., Rowland T.J., Gao S., Song K., Sergo V., Adler E.D., Mestroni L., Sbaizero O., Taylor M.R.G. Danon Disease-Associated LAMP-2 Deficiency Drives Metabolic Signature Indicative of Mitochondrial Aging and Fibrosis in Cardiac Tissue and hiPSC-Derived Cardiomyocytes. J Clin Med. 2020 Jul 31;9(8):2457. doi: 10.3390/jcm9082457. PMID: 32751926; PMCID: PMC7465084.
13. Rowland, T. J., Sweet, M. E., Mestroni, L., & Taylor, M. R. (2016). Danon disease - dysregulation of autophagy in a multisystem disorder with cardiomyopathy. Journal of cell science, 129(11), 2135–2143. https://doi.org/10.1242/jcs.184770
14. Nascimbeni, A. C., Fanin, M., Angelini, C., & Sandri, M. (2017). Autophagy dysregulation in Danon disease. Cell death & disease, 8(1), e2565. https://doi.org/10.1038/cddis.2016.475
15. Смагина Н. (2018). Аутофагия. Medach.