Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда (код по МКБ 10: D68.0) — это группа родственных геморрагических диатезов, обусловленных нарушением синтеза, качественными аномалиями или неправильным распределением аутосомных компонентов фактора VIII: фактора Виллебранда и связанного с ним антигена VIII: Par. Выделяют несколько вариантов дефицита фактора Виллебранда: количественный частичный (тип 1), общий (тип 3) и качественный (тип 2), который имеет несколько подтипов (2А, 2В, 2М, 2N). Болезнь проявляется в виде кровотечений различной степени тяжести, которые происходят как спонтанно, так и в результате инвазивных процедур [2].

Заболевание названо по имени финского врача Эрика фон Виллебранда (Erik von Willebrand), который в 1926 г. опубликовал сообщение о необычных геморрагических проявлениях у девочки из большой семьи, проживающей на Аландских островах в Финляндии. Согласно описанию врача, в 3 года девочка порезала губу, после чего началось интенсивное кровотечение из слизистой, которое продолжалось в течение 3 дней. В возрасте 13 лет девочка умерла от кровотечения во время 4-го менструального цикла, 4 ее сестры также умерли от кровотечений в возрасте от 2 до 4 лет. Тип нарушения свертываемости крови, поразивший эту семью, отличался от известных в то время нарушений. Доктор фон Виллебранд пришел к заключению, что это был неизвестный до этого тип гемофилии, который характеризуется особенно продолжительными кровотечениями из слизистых оболочек. Этой болезни подвержены как мужчины, так и женщины. Новую болезнь он назвал "псевдогемофилией". Позже он переименовал ее в "конституциональную тромбопатию", поскольку считал, что нарушение связано с тромбоцитами. В 1928 году четыре американских врача описали похожее нарушение, но прошли десятилетия, прежде чем был идентифицирован белок, который действительно лежал в основе заболевания. Белок — фактор Виллебранда — и болезнь были названы в честь врача, который первым описал необычные симптомы [5].

Тип 1, тип 2 A и B характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования — больной ребенок рождается у больных родителей с вероятностью 100 %, если они гомозиготны. Если родители гетерозиготны, вероятность достигает 75 %. Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей отсутствует. Тип 2 M (мультимерный тип) и N характеризуются аутосомно-рецессивным наследованием — вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей 25 %, если они гетерозиготны, и 0 %, если они оба или один из них гомозиготен по доминантному аллелю [7].

Распространенность болезни Виллебранда в России и других странах была оценена на основе количества пациентов с симптомами чрезмерной кровоточивости, которые наблюдаются в центрах гемостаза (гематологические диспансеры, антигемофильные центры), этот показатель находился в диапазоне от 23 до 100 на один миллион населения (0,0023 % – 0,01 %) [3].

Лабораторная диагностика болезни Виллебранда включает в себя несколько тестов, из которых ни один не обладает абсолютным диагностическим значением. Наиболее широко используются исследования антигена фактора Виллебранда, ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда и исследование активности фактора VIII. Исследование коллаген-связывающей способности фактора Виллебранда с коллагеном I и III типа, представляется перспективным тестом, дополняющим исследование ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда. Диагностическую значимость этих тестов необходимо оценить в дальнейших исследованиях. Диагноз болезнь Виллебранда 1 типа ставится, если уровень активности фактора Виллебранда и/или ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда снижаются до уровня менее 50 МЕ/дЛ, по крайней мере, в двух определениях. На сегодняшний день нет общепризнанного диагностически значимого снижения уровня активности фактора Виллебранда. Чаще всего в качестве диагностического критерия используется снижение вышеуказанных показателей ниже 50 МЕ/дЛ, но в литературе обсуждаются в качестве диагностических также и уровни снижения менее 40 МЕ/дЛ и менее 30 МЕ/дЛ [1, 3].

Основными препаратами для лечения пациентов с БВ являются десмопрессин (DDAVP), рекомбинантный фактор Виллебранда (rVWF) и концентрат vWF/FVIII. DDAVP является синтетическим аналогом вазопрессина, антидиуретического гормона, он усиливает реабсорбцию воды в почках и не оказывает влияния на давление. Перед применением десмопрессина проводят лабораторный тест с этим препаратом, так как при БВ типа 2B десмопрессин не применяют из-за риска развития тромботических осложнений. Рекомбинантный фактор Виллебранда используют при необходимости для лечения вторичной или первичной БВ у взрослых. Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (Vonvendi) был одобрен FDA в декабре 2015 года. Одной инфузии достаточно в 81,8 % кровотечений. В крайне редких случаях у пациентов, получавших рекомбинантный фактор Виллебранда (rVWF) или концентраты vWF/FVIII в качестве профилактики перед операцией, возникали венозные тромбоэмболические осложнения. Очищенный плазменный концентрат vWF/FVIII используется, когда DDAVP неэффективен или противопоказан [7]. Антифибринолитические препараты (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота) могут использоваться для лечения небольших кровотечений. Местные агенты (фибриновые герметики) можно рассматривать как дополнительную терапию в стоматологической хирургии и для поверхностного кровотечения, которое не реагирует на другие препараты. Трансфузии тромбоцитов, криопреципитат и свежезамороженная плазма могут быть использованы при кровотечениях, которые не поддаются другим методам лечения [4].

В настоящее время описано три типа фактора Виллебранда: сосудистый, плазменный и тромбоцитарный. Геморрагические проявления при БВ связаны с различными количественными и качественными нарушениями плазменного фактора Виллебранда (vWF), в то время как тромбоцитарный vWF оказывает влияние лишь на тяжесть проявлений заболевания. Ген VWF расположен на коротком плече хромосомы 12, что объясняет характер наследования заболевания, не сцепленный с полом. В настоящий момент описано более 100 вариантов мутаций гена, ответственного за синтез vWF, мутации определяют вариабельность клинических и лабораторных проявлений заболевания. vWF синтезируется в двух типах клеток: в мегакариоцитах, из которых он поступает в тромбоциты и в эндотелиальных клетках (основное количество vWF синтезируется именно там). Одна часть синтезируемого в эндотелиальных клетках vWF поступает в субэндотелиальный матрикс, обеспечивая оптимальные условия для взаимодействия тромбоцитов с участком повреждения сосуда, а другая часть остается в самой эндотелиальной клетке и хранится в специальных гранулах — тельцах Вейбеля–Паллада, откуда vWF выделяется в ответ на определенные стимулы, к которым относятся: тромбин, ионы кальция, адреналин и некоторые лекарственные препараты (например, синтетический аналог вазопрессина — 1-диамино-8-D-аргинин вазопрессин (DDAVP), он же десмопрессин). В зависимости от характера нарушения плазменного vWF различают 3 основных типа БВ: тип 1 — количественный дефицит vWF (наиболее частый тип, встречается у ¾ больных), тип 2 — различные нарушения функции vWF при его нормальном количестве; тип 3 — полное отсутствие фермента (относительно редкий и самый тяжелый тип) [6].

С заболеванием связани ген vWF

1. Всеросийское общество гемофилии (ВОГ)
2. Узбекское общество гемофилии
3. Московское общество гемофилии
4. Общество гемофилии в Дагестане
5. Самарская Региональная Организация ВОГ

1. Андреева Т. А. и др. Особенности ведения пациентов с болезнью Виллебранда: опыт Санкт-Петербургского городского центра по лечению гемофилии //Гематология и трансфузиология. – 2016. – Т. 61. – №. 1
2. Дементьева И. И., Чарная М. А., Морозов Ю. А. Патология системы гемостаза. – 2011
3. Колосков А. В. "Болезнь Виллебранда" Здоровье и образование в XXI веке, vol. 19, no. 11, 2017, pp. 43-48
4. Костерина А. В. Вопросы диагностики и лечения болезни Виллебранда //Практическая медицина. – 2018. – №. 7-2. – С. 51-54
5. Папаян Л. П. Болезнь Виллебранда: структура и функция фактора Виллебранда, классификация, клиническая картина и основные принципы диагностики //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2012. – Т. 11. – №. 4. – С. 5-11.
6. Favaloro E. J., Pasalic L., Curnow J. Laboratory tests used to help diagnose von Willebrand disease: an update //Pathology. – 2016. – Т. 48. – №. 4. – С. 303-318
7. Leebeek F. W. G., Eikenboom J. C. J. Von Willebrand’s disease //New England Journal of Medicine. – 2016. – Т. 375. – №. 21. – С. 2067-2080.