Цвет кожи
Краткое описание
Цвет кожи или пигментация кожи — важный фенотипический признак, который может быть очень информативен для антропологии, медицины и судебной практики. Цвет кожи имеет полимерный механизм наследования, т. е. зависит от нескольких генов одновременно. Этот признак напрямую определяется интенсивностью выработки и формами пигмента меланина. Поскольку меланин выполняет для кожи человека защитную функцию, его биосинтез активируется под действием УФ-излучения. Это объясняет вариации оттенков кожи у населения разных континентов и климатических поясов.
Историческая справка
Большинство аллелей, связанных со светлой и темной пигментацией кожи современного человека, возникло примерно 300 тыс. лет назад. Поэтому нет однозначного подтверждения того, что все древние люди изначально имели темный цвет кожи [1].
Полиморфизмы в области генома, содержащей гены TMEM138 и DDB1, связанные как со светлым, так и с темным цветом кожи, существуют на протяжении 600 тыс. лет и появились задолго до эволюции человека разумного [2].
Тем не менее множественные исследования демонстрируют, что ген рецептора меланокортина 1 (MC1R) имеет близкий к нулю показатель генетической изменчивости среди современных африканцев. Этот ген позволяет пигментным клеткам кожи меланоцитам вырабатывать большие количества эумеланина (более темный тип пигмента). Зато среди современного неафриканского населения полиморфизмы этого гена ассоциированы со светлыми оттенками кожи [3]. В 2006 г. в Испании в глубокой системе пещер Кантабрийских гор были найдены два хорошо сохранившихся скелета мужчин, живших в 7000-х гг. до н. э. Результаты анализа генома одного из скелетов показали присутствие в нескольких генах, связанных с пигментацией кожи, аллелей, которые у современного человека ассоциируются со светлой кожей. В частности, гены SLC45A2 (rs16891982) и SLC24A5 (rs1426654) были гомозиготны по таким аллелям. Эти гены кодируют ионные обменники и являются наиболее известными локусами, влияющими на светлую пигментацию кожи у европейцев. Однако анализ остальных генов, ассоциированных с цветом кожи, волос и глаз, показал, что с наибольшей вероятностью при жизни этот мужчина имел темный цвет кожи, каштановые волосы и светлые глаза. Это позволило авторам статьи предположить, что светлая кожа современных европейцев еще не была повсеместно распространена во времена мезолита [4].
Распространенность и тип наследования
Вариации в эпидермальной пигментации являются ярко выраженным фенотипическим признаком современного человека. Пигментация кожи человека коррелирует с географическими и экологическими факторами. Так, пигментация кожи у жителей южных широт более темная, чем у северных народов. Предполагается, что такие различия являются следствием адаптации к разным уровням УФ-излучения. Более темная пигментация, вероятно, смягчает такие негативные последствия высоких доз УФ-излучения, как рак кожи и деградация фолиевой кислоты. Более светлая пигментация в северных широтах способствует биосинтезу витамина D3 под воздействием солнечного света: этот витамин необходим для предотвращения развития рахита [1, 3].
Цвет кожи наследуется по полимерному механизму, т. е. проявление признака зависит от взаимодействия неаллельных множественных генов, влияющих на развитие одного и того же признака. Полимерное взаимодействие неаллельных генов может быть кумулятивным (накопительным) и некумулятивным. При кумулятивной полимерии степень проявления признака зависит от суммарного действия нескольких генов: чем больше доминантных аллелей генов, тем сильнее выражен тот или иной признак. Если оба родителя мулаты, при кумулятивной полимерии вероятности рождения детей с разным цветом кожи будут иметь следующее соотношение: черная — 1; темная — 4; смуглая (мулаты) — 6; светлая — 4; белая — 1. При некумулятивной полимерии признак проявляется при наличии хотя бы одного из доминантных аллелей полимерных генов. Расщепление по фенотипу при скрещивании дигетерозигот (пара мулатов) составляет: смуглая кожа — 15; белая кожа — 1.
Следует отметить, что ряд генов, ассоциированных с цветом кожи, обладает плейотропным действием, т. е. определяет сразу несколько фенотипических признаков. В данном случае это цвет кожи, волос и глаз. Таким образом, новая мутация в гене может оказать влияние на некоторые или все связанные с этим геном признаки [12].
Диагностика
Цвет кожи человека — это наследственный и хорошо заметный фенотипический признак, он может быть крайне важен для медицинских, судебных и антропологических исследований. В настоящее время разработана статистическая модель прогнозирования цвета кожи по анализу ДНК в глобальном масштабе [13]. Для создания этой модели использовали выборку из 77 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), относящихся к 37 генетическим локусам. Набор мутаций был получен в результате исследования 2025 представителей 31 популяции со всего мира. В ходе работы этот набор был оптимизирован и минимизирован до 36 высокоинформативных SNP, прогнозирующих цвет кожи. Полученная модель позволяет определять цвет кожи индивидов с межконтинентальных и внутриконтинентальных регионов, что может в будущем стать ценным ресурсом для судебной и антропологической генетики.
Лечение
УФ-излучение вызывает синтез меланина и образование активных форм кислорода. Пировиноградная кислота (ПА) является источником энергии для синтеза АТФ в цикле трикарбоновых кислот, который также действует как поглотитель активных форм кислорода. Исследователи предположили, что пировиноградная кислота и более стабильный аналог этилпируват (ЭП) могут регулировать меланогенез [14]. Это предположение полностью подтвердили эксперименты, проведенные на клетках меланомы B16F10. ПА и ЭП подавляли синтез меланина при одновременном увеличении внутриклеточного уровня активных форм кислорода. Таким образом, эти соединения могут потенциально использоваться для лечения расстройств гиперпигментации.
Молекулярные механизмы
Меланин является основным продуктом меланоцитов человека и защищает кожу от УФ-излучения, одновременно придавая определенный цвет коже и волосам. Существует два типа меланина: феомеланин и эумеланин. Феомеланин существует в виде более мелких гранул и обеспечивает красные и желтые тона. Феомеланин может способствовать повреждению кожи, генерируя свободные радикалы под воздействием УФ-излучения. Эумеланин существует в виде крупных гранул, его иногда называют черным пигментом. Эумеланин выполняет фотозащитные функции и является основным определяющим фактором чувствительности к солнцу.
Опубликованные в 2019 г. результаты исследования GWAS (полногеномный поиск ассоциаций) 176 000 европейцев подтвердили ассоциации генов HERC2/OCA2, IRF4, MC1R, RALY/ASIP, SLC45A2, SLC24A5, KITLG и TYR, которые играют важные роли в биосинтезе меланина или формировании меланоцитов, с пигментацией кожи. Также исследование позволило выявить гены, которые раньше не связывали с пигментацией: BNC2, TPCN2, SLC24A4, TYRP1 и DCT (TYRP2). Эти гены не связаны напрямую с меланогенезом, но способны регулировать ген MITF. А белок, кодируемый геном MITF, в свою очередь регулирует развитие меланоцитов и отвечает за специфическую для пигментных клеток транскрипцию генов ферментов меланогенеза [4, 5].
Одним из наиболее важных и хорошо изученных пигментных локусов, определяющих нормальные вариации окраски кожи и волос человека, является ген MC1R. Он кодирует белок-трансмембранный рецептор для меланоцитстимулирующего гормона (MSH). В норме MSH связывается с рецептором MC1R и активирует его, стимулируя таким образом синтез эумеланина. Мутации, приводящие к потере функций этого рецептора, вызывают подавление биосинтеза эумеланина. В результате в эпителиальных клетках превалирует феомеланин, что делает кожу более светлой, с красными и желтыми оттенками [2, 6]. Кроме того, этот ген может влиять на цвет кожи практически всех популяций, испытывая различное избирательное давление других генов или их мутантных вариантов, например HBD3 [7, 9, 10]. Также установлено, что ген MC1R, наряду с геном TYR, тоже ответственным за пигментацию кожи человека, ассоциирован с веснушками и является фактором риска развития меланомы [8].
Недавно был обнаружен еще один ген, связанный с пигментацией кожи: MFSD12. Он кодирует ядерный белок, способный подавлять деление и размножение клеток [11]. Мутации приводят к увеличению экспрессии гена и светлому цвету кожи среди жителей Восточной Азии, Африки и Австралии [1]. Известно также, что нарушения в работе этого гена вызывает заболевание витилиго (нарушение пигментации на отдельных участках кожи) [1]. В целом европейские гаплотипы представлены в большинстве случаев генами SLC24A5, SLC45A2 и TYR. Гаплотипы Восточной Азии чаще определяются генами DCT, ADAM17, ADAMT20, OCA2, BNC2, TYPR1, LYST и MC1R [2]. Исследования этнического разнообразия африканских геномов выявили значительную связь пигментации кожи негроидной расы с генами SLC24A5, MFSD12, DDB1, TMEM138, OCA2 и HERC2 [1].
Ссылки
- Crawford N. G. and all. Loci associated with skin pigmentation identified in African populations.Science. 2017 Nov 17;358(6365). pii: eaan8433. Epub 2017 Oct 12. [PMID: 29025994]
- Quillen E. E. and all. Shades of complexity: New perspectives on the evolution and genetic architecture of human skin.Am J Phys Anthropol. 2019 Jan;168 Suppl 67:4-26. [PMID: 30408154]
- Trivedi A., Gandhi J. The Evolution of Human Skin Color. JAMA Dermatol. 2017 Nov 1;153(11):1165.[PMID: 29117305]
- Olalde I. and all. Derived immune and ancestral pigmentation alleles in a 7,000-year-old Mesolithic European. Nature. 2014 Mar 13;507(7491):225-8. [PMID: 24463515]
- Tiosano D., Audi L., Climer S., Zhang W., Templeton A. R., Fernández-Cancio M., Gershoni-Baruch R., Sánchez-Muro J. M., El Kholy M., Hochberg Z. Latitudinal Clines of the Human Vitamin D Receptor and Skin Color Genes. G3 (Bethesda). 2016 May 3;6(5):1251-66. [PMID: 26921301]
- Swope V. B., Abdel-Malek Z. A. MC1R: Front and Center in the Bright Side of Dark Eumelanin and DNA Repair. Int J Mol Sci. 2018 Sep 8;19(9). pii: E2667. [PMID: 30205559]
- Makova K., Norton H. Worldwide polymorphism at the MC1R locus and normal pigmentation variation in humans. Peptides. 2005 Oct;26(10):1901-8. [PMID: 15979202]
- Sulem P. and all. Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans. Nat Genet. 2007 Dec;39(12):1443-52. [PMID: 17952075]
- Candille S. I., Kaelin C. B., Cattanach B. M., Yu B., Thompson D. A., Nix M. A., Kerns J. A., Schmutz S. M., Millhauser G. L., Barsh G. S. A-defensin mutation causes black coat color in domestic dogs. Science 2007, 318, 1418–1423.[PMID: 17947548]
- Swope V. B., Jameson J.A., McFarland K. L., Supp D. M., Miller W. E., McGraw D.W., Patel M. A., Nix M. A., Millhauser G. L., Babcock G. F. et al. Defining MC1R Regulation in Human Melanocytes by Its Agonist alpha-Melanocortin and Antagonists Agouti Signaling Protein and beta-Defensin 3. J. Investig. Dermatol. 2012, 132, 2255–2262.[PMID: 22572817]
- Wang Y., Ma C., Zhang H., Wu J. Novel protein pp3501 mediates the inhibitory effect of sodium butyrate on SH-SY5Y cell proliferation. J Cell Biochem. 2012 Aug;113(8):2696-703 [PMID: 22441875]
- Антипов Е. В. Сборник задач по молекулярной биологии и медицинской генетике с решениями. Самара, издательство “Реавиз”, 2012
- Walsh S. and all. Global skin colour prediction from DNA. Hum Genet. 2017 Jul;136(7):847-863. [PMID: 28500464]
- Zhou S., Sakamoto K. Pyruvic acid/ethyl pyruvate inhibits melanogenesis in B16F10 melanoma cells through PI3K/AKT, GSK3β, and ROS-ERK signaling pathways. Genes Cells. 2019 Jan;24(1):60-69. [PMID: 30417494]