Факторы риска выкидышей, замерших беременностей и преждевременных родов

Самопроизвольные преждевременные роды — основная причина неонатальной смертности и заболеваемости в мире. Это явление обусловлено, в первую очередь, генетическими факторами. Выделяют три варианта преждевременных родов:

• Выкидыш или самопроизвольный аборт (МКБ-10: O03) — как правило, случается на ранних сроках беременности. Причиной может стать нежизнеспособность плода, тяжелое физическое или психоэмоциональное состояние матери, а также травмы.
• Замершая беременность — прекращение роста и развития, а затем гибель плода. В отличие от выкидыша, при замершей беременности эмбрион остается внутри матки, в некоторых случаях это состояние у матери может сопровождаться кровотечениями и тяжелым токсикозом. На ранних сроках замершая беременность заканчивается медицинским абортом, на сроках более 12 недель — искусственными родами.
• Преждевременные роды на поздних сроках беременности. Долгое время недоношенными, но жизнеспособными считались дети, родившиеся после 30–32 недель беременности. Развитие медицины позволило расширить эти сроки до 28 недель. В некоторых случаях удается спасти даже младенцев, родившихся после 22 недель беременности, хотя процент смертности среди таких новорожденных еще достаточно велик [1].

Отдельно стоит упомянуть привычное невынашивание беременности или синдром потери плода — 3 и более выкидыша подряд.

Недоношенные младенцы испытывают дефицит веса. 64 % новорожденных с массой тела менее 1500 граммов — это мертворожденные дети. Остальные часто имеют проблемы со здоровьем или погибают вскоре после рождения. 72 % смертей в первые 28 дней жизни приходятся именно на этих новорожденных.

Помимо генетических нарушений преждевременные роды, выкидыш или замершую беременность может спровоцировать множество факторов, в их числе вредные привычки, инфекции, прием некоторых медицинских препаратов, резус-конфликт, гормональные нарушения. К факторам риска относят также многоплодную беременность и беременность в результате ЭКО [2].

Риск преждевременных родов, вероятнее всего, существовал во все времена. Возможно, явление самопроизвольных абортов привело к идее разработки методов искусственного прерывания беременности. Об этом упоминается, например, в записях Платона, которые датируются 427–347 гг. до н. э.: «повитухи могут оказывать помощь беременным или сделать выкидыш, если таковой желателен». А первоначальная версия клятвы Гиппократа содержит фразу: «Не вручу никакой женщине абортивного пессария».

Такие факторы риска преждевременных родов или выкидыша, как плохое питание, тяжелые физические нагрузки, инфекционные заболевания, травмы, серьезные эмоциональные потрясения, были известны с незапамятных времен. В ХХ в. к ним добавили употребление алкоголя беременными [3, 4]. В 1990-х гг. был отмечен рост аллергических, соматических и акушерско-гинекологических патологий у женщин со спонтанными абортами [2].

В 2000-х гг. курение во время беременности названо причиной снижения массы тела новорожденного и связано с риском преждевременных родов [5, 6]. Тогда же началось активное исследование этой проблемы на молекулярном уровне и поиск генетических ассоциаций.

Сейчас научное сообщество полагает, что преждевременные роды имеют полигенную основу, которая включает в себя редкие мутации или известные повреждения сразу множества генов, вовлеченных в формирование врожденного иммунитета и механизмов защиты против бактерий и токсичных веществ [7].

Во всем мире наблюдается рост числа замерших беременностей и преждевременных родов. Частота преждевременных родов составляет 11,45 % всех беременностей. Сроки наступления преждевременных родов распределяются следующим образом: 22–28 недель — 16,6 %, 28–34 — 48,49 %, 34–37 — 34,91 %. Примерно половина случаев приходится на первородящих [2].

Замершие беременности, выкидыши и рождение недоношенных детей имеют полигенную основу, т. е. определяются, как правило, рядом мутаций в различных генах. Кроме того, эти явления зависят от многих негенетических факторов.

Замершая беременность диагностируется при проведении УЗИ, а также с помощью доплерографии для прослушивания сердцебиения у ребенка. Однако результаты, полученные такими методами диагностики, могут быть ошибочными, поэтому прежде чем назначать искусственное прерывание беременности, обычно выжидают 1–2 недели и проводят повторную диагностику. В случае гибели плода количество бета-ХГЧ снижается в 9 раз, плацентарного лактогена — в 2,7 раза, увеличивается содержание АФП (ангиотензин-превращающий фермент), концентрация эстрадиола уменьшается. Поэтому анализ крови тоже может быть информативен.

Независимым фактором риска развития преждевременных родов является укороченная шейка матки. Для оценки шейки матки используют трансвагинальное УЗИ. Длина шейки матки 30–32 мм при чувствительности 81–100 % считается предиктором преждевременных родов на сроке беременности до 36–37 недель, при чувствительности 88–100 % — на сроке до 34–35 недель.

Для женщин с рецидивирующим невынашиванием беременности рекомендован комплекс исследований, направленный на выявление следующих нарушений и заболеваний: сахарный диабет, антифосфолипидный синдром, гипотиреоз с антителами против пероксидазы щитовидной железы и антителами против тиреоглобулина, дефицит витаминов В9 и В12, гипергомоцистеинемия, гиперпролактинемия, снижение овариального резерва, порок развития матки или приобретенная аномалия матки [18].

При диагностировании ранней замершей беременности рекомендуются вакуумная аспирация или медикаментозный аборт с применением мизопростола.

В случае угрозы выкидыша при открытой шейке матки для сохранения беременности используют серкляж по методу Макдональда (хирургическая процедура, предусматривающая наложение швов на шейку матки).

Для женщин с угрозой позднего выкидыша, с укороченной шейкой матки и в отсутствие сокращений рекомендовано ежедневное лечение вагинальным прогестероном до 34 недель беременности. Низкие дозы аспирина и низкомолекулярного гепарина в профилактических целях рекомендуются женщинам с акушерским антифосфолипидным синдромом [18].

Для сохранения многоплодной беременности или беременности с многоводием применяют препарат ретосибан [19].

При угрозе преждевременных родов используют антагонисты рецептора окситоцина [20].

Китайские ученые в 2016 г. назвали одним из факторов риска замершей беременности воздействие фталатов (эфиры фталиевой кислоты, входят в составе многих синтетических материалов, в том числе косметических средств). Метаболиты фталевой кислоты, по данным ученых, нарушают синтез некоторых гормонов. Так появилось понятие фталатной репродуктивной токсичности [21].

Для профилактики замерших беременностей часто назначают фолиевую кислоту. Однако употреблять ее желательно до наступления беременности, поскольку избыток неметаболизированных фолатов в крови матери может приводить к аномальному развитию плаценты, а также вызвать расстройства аутического спектра у ребенка после рождения [22].

Известно, что в женских тканях яичника есть рецепторы витамина D. Он действует как иммунный регулятор во время имплантации, вызывая противовоспалительную реакцию. Кроме того, сравнительный анализ хорионических ворсинок при нормальной беременности и в группах с выкидышами свидетельствуют о важности витамина D для нормального протекания беременности [23]. Однако хроническая передозировка витамина D во время беременности может вызвать физические и умственные дефекты у плода.

Стимулирующее действие на гладкую мускулатуру оказывает гормон окситоцин. Гены окситоцинового пути (OXT, OXTR, LNPEP) играют основную роль при стимуляции родовой деятельности. Значительный вклад в риск возникновения преждевременных родов вносят мутации гена OXTR в организме матери [8].

После имплантации оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки в оболочке эмбриона активно вырабатывается гормон ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), который стимулирует развитие плаценты. В норме передача сигналов SLIT2/ROBO1 регулирует выработку бета-ХГЧ, контролирует работу генов, участвующих в воспалении, влияет на рост плода, дифференцировку наружного слоя клеток эмбриона и образование в этом слое новых кровеносных сосудов. Замершие в I триместре беременности часто связаны с последствиями блокирования передачи сигналов SLIT2/ROBO1 [9].

Полногеномное исследование показало, что на продолжительность внутриутробной жизни плода влияют мутации генов SLIT2 и SUGCT [10].

Нарушения работы систем детоксикации (гены GSTT1, GSTP1, NAT2, SULT1A1, CYP1A1, GPX1) и фолатного обмена (гены MTHFR, MTR, MTHFD1, MTRR) в материнском организме часто приводит к аномалиям в развитии или риску преждевременных родов [11].

Полиморфизмы генов, кодирующих факторы свертывания крови Fl, F2 и F5, были ассоциированы с риском отслоения плаценты и угрозой выкидыша [12].

В перечень факторов риска также входят мутации генов [11–13]:

• главного комплекса гистосовместимости HLA-системы (DQA1, DQB1, DRB1, HLA-G);
• фактора роста (VEGF);
• дисфункции эндотелия в плацентах у рожениц (NOS3 и AGT, последний также ассоциирован с повышенным давлением);
• циркадных часов и липидного обмена (PER3).

Для курильщиц дополнительным фактором риска будет мутация гена PON2 [14].

Описан случай хронического невынашивания, связанный с конфликтом по группе крови. У пациентки была редкая группа крови p по системе групп крови P1P, обусловленная мутациями гена A4GALT. Выкидыш вызывали антитела к PP1P, характерные для носителей этой группы [15].

Гаплотип GP6 (rs1671152, rs2304167, rs1654416), связанный с синдромом слипания тромбоцитов, проявляется потерей плода [16].

В 2018 г. были выявлены редкие мутации, приводящие к ослаблению врожденного иммунного ответа (гены CARD6, CARD8, NLRP10, NLRP12, NOD2, TLR10), и мутации в генах, кодирующих противомикробные белки (DEFB1, MBL2). Результаты этих исследований подтвердили воспалительную этиологию преждевременных родов, а также их полигенную основу [7].

В генах HLA-DQB1 и HLA-DQA1 обнаружены полиморфизмы (rs1063355 и rs9272346 соответственно), которые оказывают протективный эффект. При их наличии в геноме матери вероятность выкидыша снижается [17].

• OXT,
• OXTR (rs4686302, rs237902),
• LNPEP,
• SLIT2 (rs116461311),
• ROBO1,
• SUGCT (rs57670997),
• GSTP1 (c.313 A>G),
• GSTT1,
• NAT2 (c.341 T>C),
• SULT1A1 (c.404 G>A),
• CYP1A1 (c.1189 T>C),
• GPX1 (c.599 C>T),
• MTHFR (c.677 C>T р. Ala222Val; c.1298 А>С р.Glu429Ala),
• MTR (c.2756 A>G),
• MTHFD1 (c.1958G>A p.Arg653Gln),
• MTRR,
• Fl,
• F2 (G20210A),
• F5 (Arg506Gln, Met385Thr),
• DQA1(rs9272346),
• DQB1 (rs1063355),
• DRB1,
• HLA-G,
• VEGF,
• NOS3 (Glu298Asp),
• AGT (Met235Thr),
• PER3 (rs228669),
• PON2 (rs12026),
• A4GALT (903C> G, CCC>CCG),
• GP6 (rs1671152, rs2304167, rs1654416),
• CARD6,
• CARD8,
• NLRP10,
• NLRP12,
• NOD2,
• TLR10,
• DEFB1,
• MBL2.

1. Зайдиева З. С., Михайлова О. И., Лукьянова Е. В. РМЖ. Мать и дитя. Рубрика: Гинекология Акушерство. №16. 2009, стр. 1013
2. Рыбалка А. Н., Зиядинов А. А. Факторы риска возникновения преждевременных родов // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2012. Том 2. № 3- 4(7–8), с. 55–57
3. Василькова Н. Ю., Афанасенкова Н. В., Бральнина Г. Г., Малахов Ю. Ф., Малахова Р. Г., Никитинская Н. И., Алеутская Л. К. Влияние алкоголя на организм человека // Поморский государственный университет им. М.В. Ломоносова. Кафедра возрастной физиологии и валеологии. Архангельск. 2004
4. Warren K. R. A Review of the History of Attitudes Toward Drinking in Pregnancy. Alcohol Clin Exp Res. 2015 Jul;39(7):1110–1117. [PMID: 26137906]
5. Shaw G. M., Iovannisci D. M., Yang W., Finnell R. H., Carmichael S. L., Cheng S., Lammer E. J. Endothelial nitric oxide synthase (NOS3) genetic variants, maternal smoking, vitamin use, and risk of human orofacial clefts. Am J Epidemiol. 2005 Dec 15;162(12):1207–1214. [16269583]
6. Danileviciute A., Grazuleviciene R., Paulauskas A., Nadisauskiene R., Nieuwenhuijsen M. J. Low level maternal smoking and infant birthweight reduction: genetic contributions of GSTT1 and GSTM1 polymorphisms. BMC Pregnancy Childbirth. 2012 Dec 26;12:161. [23268570]
7. Strauss J. F. 3rd, Romero R., Gomez-Lopez N., Haymond-Thornburg H., Modi B. P., Teves M. E., Pearson L. N., York T. P., Schenkein H. A. Spontaneous preterm birth: advances toward the discovery of genetic predisposition. Am J Obstet Gynecol. 2018 Mar;218(3):294–314.e2.[PMID: 29248470]
8. Kim J., Stirling K. J., Cooper M. E., Ascoli M., Momany A. M., McDonald E. L., Ryckman K. K., Rhea L., Schaa K. L., Cosentino V., Gadow E., Saleme C., Shi M., Hallman M., Plunkett J., Teramo K. A., Muglia L. J., Feenstra B., Geller F., Boyd H. A., Melbye M., Marazita M. L., Dagle J. M., Murray J. C. Sequence variants in oxytocin pathway genes and preterm birth: a candidate gene association study.BMC Med Genet. 2013 Jul 26;14:77. [PMID: 23889750]
9. Li P., Shi Y., Shuai H., Cai Y., Lu W., Wang G., Gao L., Wang L., Fan X., Yang X. Alterted SLIT2/ROBO1 signalling is linked to impaired placentation of missed and threatened miscarriage in early pregnancy. Histopathology. 2017 Oct;71(4):543–552. [PMID: 28485101]
10. Tiensuu H. 1., Haapalainen A. M., Karjalainen M. K., Pasanen A., Huusko J. M., Marttila R., Ojaniemi M., Muglia L. J., Hallman M., Rämet M. Risk of spontaneous preterm birth and fetal growth associates with fetal SLIT2. PLoS Genet. 2019 Jun 13;15(6):e1008107. [PMID: 31194736]
11. Казанцева Е. В. Диссертация на тему "Течение беременности, патогенез и профилактика задержки роста плода, обусловленной неблагоприятным влиянием антропогенных химических веществ" // Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова. Москва, 2017
12. Zdoukopoulos N., Zintzaras E. Genetic risk factors for placental abruption: a HuGE review and meta-analysis. Epidemiology. 2008 Mar;19(2):309–323. [PMID: 18277167]
13. Kovac U., Jasper E. A., Smith C. J., Baer R. J., Bedell B., Donovan B. M., Weathers N., Prosenc Zmrzljak U1, Jelliffe-Pawlowski LL4,5, Rozman D1, Ryckman KK2. The Association of Polymorphisms in Circadian Clock and Lipid Metabolism Genes With 2nd Trimester Lipid Levels and Preterm Birth. Front Genet. 2019 Jun 13;10:540. [PMID: 31249592]
14. Li S., Fang K., Wang W., Hu Y., Chen D. Gene-environment interaction among GSTT1, PON2 polymorphisms and organic solvents on gestational age in a Chinese women cohort. J Assist Reprod Genet. 2014 Jul;31(7):881–888. [24845160]
15. Lv X., Chen Y., Luo Y., Li L., Wang H. The synonymous 903C>G mutation in the alpha 1,4- galactosyltransferase gene in a Chinese woman with habitual abortion: A case report. Medicine (Baltimore). 2019 Aug;98(31):e16361. [PMID: 31374005]
16. Škereňová M., Sokol J., Biringer K., Ivanková J., Staško J., Kubisz P., Lasabová Z. GP6 Haplotype of Missense Variants is Associated with Sticky Platelet Syndrome Manifested by Fetal Loss. Clin Appl Thromb Hemost. 2018 Jan;24(1):63–69. [PMID: 28041267]
17. Falah N., McElroy J., Snegovskikh V., Lockwood C. J., Norwitz E., Murray J. C., Kuczynski E., Menon R., Teramo K., Muglia L. J., Morgan T. Investigation of genetic risk factors for chronic adult diseases for association with preterm birth. Hum Genet. 2013 Jan;132(1):57–67. [PMID: 22972380]
18. Huchon C., Deffieux X., Beucher G., Capmas P., Carcopino X., Costedoat-Chalumeau N., Delabaere A., Gallot V., Iraola E., Lavoue V., Legendre G., Lejeune-Saada V., Leveque J., Nedellec S., Nizard J., Quibel T., Subtil D., Vialard F., Lemery D. Pregnancy loss: French clinical practice guidelines. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 Jun;201:18–26. [PMID: 27039249]
19. Thornton S., Miller H., Valenzuela G., Snidow J., Stier B., Fossler M. J., Montague T. H., Powell M., Beach K. J. Treatment of spontaneous preterm labour with retosiban: a phase 2 proof-of-concept study. Br J Clin Pharmacol. 2015 Oct;80(4):740–749. [PMID: 25819462]
20. Arrowsmith S., Neilson J., Wray S. The combination tocolytic effect of magnesium sulfate and an oxytocin receptor antagonist in myometrium from singleton and twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2016 Dec;215(6):789.e1–789.e9. [PMID: 27555315]
21. Yi H., Gu H., Zhou T., Chen Y., Wang G., Jin Y., Yuan W., Zhao H., Zhang L. A pilot study on association between phthalate exposure and missed miscarriage. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016 May;20(9):1894–1902. [PMID: 27212185]
22. Christensen K. E., Hou W., Bahous R. H., Deng L., Malysheva O. V., Arning E., Bottiglieri T., Caudill M. A., Jerome-Majewska L. A., Rozen R. Moderate folic acid supplementation and MTHFD1-synthetase deficiency in mice, a model for the R653Q variant, result in embryonic defects and abnormal placental development. Am J Clin Nutr. 2016 Nov;104(5):1459–1469. Epub 2016 Oct 5. [PMID: 27707701]
23. Olesya B., Margarita B., Irina K., Gulrukhsor T., Tatiana T., Igor K. Expression of vitamin D and vitamin D receptor in chorionic villous in missed abortion. Gynecol Endocrinol. 2019;35(sup1):49–55. [PMID: 31532316]