Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО, GIST (англ.); код по МКБ-10: С15 – С20; С48) — группа редких мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта, преимущественно поражающая желудок и тощую кишку (иногда опухоль находят в 12-перстной кишке, еще реже в пищеводе и прямой кишке).Они составляют лишь 1 % всех опухолей ЖКТ взрослых людей [3].

Чаще всего данное заболевание ассоциировано с мутациями в генах c-KIT (экзоны 9, 11, 13 и 17) и PDGFRА (12, 14 и 18).

До 1983 года термина «гастроинтестинальные стромальные опухоли» не существовало, а большинство опухолей, впоследствии отнесенных к этой группе, считались доброкачественными. Термин «стромальная опухоль» был впервые почти одновременно использован двумя группами ученых: Майклом Мазуром (Michael T. Mazur) и Генри Кларком (Henry B. Clark) в 1983 г., а также Джоном Шелденбрандом (John D. Schaldenbrand) и Генри Эпплмэном (Henry D. Appleman) в 1984 г. Однако термин не был признан, и лишь в 1989 году группа этих опухолей с ярко выраженной вегетативной симптоматикой была выделена в самостоятельную нозологическую единицу под названием «гастроинтестинальная опухоль автономной иннервации» (GANT). И только в середине 1990-х годов благодаря развивающимся иммуногистохимическим методам заболевание получило свое современное рабочее название [7].

Заболевание считается редким и возникает в 10–15 случаях на 1 млн человек. На все формы гастроинтестинальных стромальных опухолей приходится в общем 1 % всех случаев онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Заболеваемость в России неизвестна. Наследственный тип ГИСО встречается крайне редко.

Специфические симптомы, позволяющие с точностью поставить данный диагноз без лабораторно-инструментального исследования, отсутствуют. Пациента, в зависимости от локализации первичной опухоли, может беспокоить затрудненное глотание твердой пищи, боль в животе, снижение массы тела — симптомы, характерные для многих заболеваний ЖКТ, в том числе неонкологических (гастрит, язвенная болезнь и т. п.). В ходе диспансеризации у пациентов можно обнаружить кровь в анализе кала, образования с нечеткими контурами при проведении УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, анемию с помощью общего анализа крови и т. п. Следует отметить, что выявление ГИСО на ранней стадии зачастую является либо результатом планового осмотра, либо случайной находкой.

Для подтверждения диагноза ГИСО необходимо проведение гистологического и иммуногистохимического исследования (маркеры экспрессии CD117 и/или DOG1). Молекулярно-генетическое исследование на наличие мутаций в генах c-KIT (экзоны 9, 11, 13 и 17) и PDGFRА (12, 14 и 18) в опухоли в биопсийном и/или операционном материале рекомендовано при негативных результатах иммуногистохимических исследований на экспрессию вышеуказанных рецепторов. Учитывая, что мутационный статус имеет прогностическое и предиктивное значение, генетический анализ необходимо использовать как стандартное обследование пациентов с ГИСО.

Мутации гена c-KIT (экзоны 9, 11, 13, 17) встречаются у 85 % пациентов c гастроинтестинальными стромальными опухолями. Наличие мутаций в гене C-KIT может иметь решающее значение при выборе метода лечения. Например, мутация в 816-м домене (D816V) делает опухоль резистентной к ингибитору рецепторной тирозинкиназы C-KIT. 3–18 % случаев ГИСО характеризуются мутациями в гене PDGFRA (экзоны 12, 14, 18). Полиморфизмы этого гена (за исключением мутации D842V), наоборот, ассоциированы с чувствительностью опухоли к ингибиторам тирозинкиназы.

Остальные случаи относятся к дикому типу (WT). При исследовании более широких профилей генов выявлено, что стромальные опухоли WT являются разнородной группой, с активирующими мутациями в BRAF, RAS, SDH, NF1 и др.

Особый интерес представляют специфические наследственные заболевания, при которых ГИСО является одним из синдромов. Например, синдром триады Карнея — это сочетание нескольких опухолей в разных органах у женщин молодого возраста и детей: ГИСО в желудке, хондромы или гамартохондромы лёгкого и экстраадреналовой параганглиомы [1]. Синдром Карнея – Стратакиса представляет собой сочетание ГИСО желудка и множественных параганглиом.

Данные заболевания являются наследственными, обусловленными аутосомно-доминантными мутациями в генах SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, кодирующих подтипы фермента сукцинатдегидрогеназы. ГИСО с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (dSDH GIST) — уникальная подгруппа ГИСО, не связанных с мутациями генов KIT и PDGFRA, при которых ключевым механизмом канцерогенеза является нарушение метаболизма клетки.

При обнаружении опухоли на той стадии, когда размеры менее 1-2 см, возможно динамическое наблюдение. Однако следует помнить, что при увеличении размеров до 2 см, необходимо выполнение хирургического вмешательства. Опухоль удаляют, руководствуясь принципом «экономной» резекции (захватывая минимальное количество здоровой ткани), проводят тщательный осмотр операционного поля. Затем оцениваются риски прогрессирования заболевания: при высоком риске проводится терапия ингибиторами тирозинкиназы, при низком риске — динамическое наблюдение.

Иногда с целью уменьшения размера первичной опухоли перед операцией пациенту предварительно могут быть назначены ингибиторы тирозинкиназы.

Обязательным аспектом лечения является поиск мутаций в генах C-KIT и PDGFRA, которые существенно влияют на выбор терапии. Основным таргетным препаратом для лечения ГИСО является иматиниб.

При мутации в 9-м экзоне гена KIT (до 85 % случаев) рекомендован иматиниб (статистически значимо увеличивает время до прогрессирования без существенного улучшения общей выживаемости).

При диком типе ГИСО с дефицитом SDH (в том числе при ГИСО в составе триады Карнея и синдрома Карнея – Стратаксиа) приём иматиниба не рекомендуется в первой линии, рекомендуется прием сунитиниба или регорафениба.

При мутации D842V в 18-м экзоне гена PDGFRA в первой линии лечения возможно применение дазатиниба.

Большинство авторов сходится во мнении, что основной генетической особенностью данной группы опухолей является наличие онкогенных мутаций C-KIT или PDGFRA [4]. Оба этих гена кодируют рецепторные тирозинкиназы. Мутации, приводящие к избыточной активности этих рецепторов, усиливают пролиферацию клеток опухоли.

Рецептор С-KIT присутствует на поверхности интерстициальных клеток Кахаля, отвечающих за сокращение полых органов пищеварительной системы, и других клеток организма. Большинство (90 %) всех мутаций гена С-KIT происходит в той его части, которая кодирует внутриклеточный домен белка. Мутации приводят к повышенной частоте деления клеток и их геномной нестабильности. К настоящему времени определены экзоны наиболее вероятных мутаций: 9, 11, 13, 17.

В части случаев ГИСО связаны с мутациями в гене PDGFRA. Большинство этих мутаций связаны с аминокислотной заменой во втором тирозинкиназном домене белка, что придает клеткам опухоли устойчивость к стандартным препаратам — ингибиторам тирозинкиназы.

Большинство ГИСО у детей и незначительная часть у взрослых не несет мутаций в экзонах С-KIT и PDGFRA. Тогда у врачей возникают трудности с первоначальной тактикой. В этом случае можно пробовать другое полихимиотерапевтическое лечение в условиях стационара, которое в обычной ситуации не сработало бы. Однако такое лечение не определено в стандартах оказания медицинской помощи при ГИСО и чаще всего является результатом творческого подхода коллектива врачей [2, 8].

Другими кандидатами на ключевую роль в возникновении и развитии ГИСО можно считать гены ETV1 [5], BRAF [4], SDH и DOG1 [6].

• C-KIT
• PDGFRA
• ETV1
• BRAF
• SDH
• DOG1

1. Алексеева Т.Р. Триада Карнея: литературные данные и опыт наблюдения / Т.Р. Алексеева, А.И. Карселадзе, Б.И. Долгушин, Е.О. Осипян, Н. Ц.-Д. Цымжитова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – 2011. — Т. 22, № 3. — С. 103—109
2. Бойчук С.В. Механизмы химиочувствительности клеточных линий гастроинтестинальных стромальных опухолей in vitro / С.В. Бойчук, Б.Р. Рамазанов, А.Р. Галембикова, И.Г. Мустафин, А. Дусинг // Гены и клетки. – 2014. – Т. 9, № 4. – С. 116-120.
3. Никулин М.П. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей / М.П. Никулин, П.П. Архири, Л.Ю. Владимирова, А.С. Жабина, Д.А. Носова, И.С. Стилиди и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. – 2018. – Т. 8. – С. 421–429. [DOI:10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–421–429]
4. Boichuk S., Galembikova A., Dunaev P. et al. A Novel Receptor Tyrosine Kinase Switch Promotes Gastrointestinal Stromal Tumor Drug Resistance // Molecules. – 2017. – V. 22, I. 12. – P. 2152. [DOI:10.3390/molecules22122152]
5. Ran L., Chen Y., Sher J. et al. FOXF1 Defines the Core-Regulatory Circuitry in Gastrointestinal Stromal Tumor // Cancer Discov. – 2018. – V. 8, I. 2. – P. 234–251. [DOI:10.1158/2159-8290.CD-17-0468]
6. Wu C.E., Tzen C.Y., Wang S.Y., Yeh C.N. Clinical Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST): From the Molecular Genetic Point of View // Cancers (Basel). – 2019. – V. 11, I. 5. – P. 679. [DOI:10.3390/cancers11050679]
7. Zhao X., Yue C. Gastrointestinal stromal tumor // J Gastrointest Oncol. – 2012. – V. 3, I. 3. – P. 189-208. [DOI: 10.3978/j.issn.2078-6891.2012.031]
8. Zook P., Pathak H.B., Belinsky M.G. et al. Combination of Imatinib Mesylate and AKT Inhibitor Provides Synergistic Effects in Preclinical Study of Gastrointestinal Stromal Tumor // Clin Cancer Res. – 2017. – V. 23, I. 1. – P. 171–180. [DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-0529]