Меланома кожи

Меланома кожи (МКБ-10: С43) — разновидность злокачественной опухоли, которая начинается в пигментных клетках (меланоцитах), вырабатывающих пигмент меланин. Злокачественное новообразование имеет неправильную форму и разнородность в окраске, может развиться на месте уже существующей родинки или на обычной коже. В настоящее время на меланому кожи приходится от 1 до 4% всех онкологических заболеваний в мире [11]. Этот тип рака — наиболее опасное злокачественное новообразование кожи человека с высоким риском метастазирования и рецидивов. Одни из самых распространенных причин заболевания — воздействие кратковременного, но интенсивного ультрафиолетового света (солярии, “пляжные” загары без SPF защиты) и генетическая предрасположенность.

При меланоме поверхности кожи доминируют мутации в генах BRAF (50%) и NRAS (20%). Мутации гена KIT выявляют в 20–30 % случаев меланомы акральной (на подошвах, ладонях либо под ногтем) или мукозальной (на слизистой) локализации, а также при меланоме, возникшей в результате ультрафиолетового повреждения кожи [1, 6].

Несмотря на широкую распространенность заболевания, при своевременной профилактике, ранней диагностике и вовремя назначенной индивидуальной терапии оно излечимо в 90% случаев [14].

Первое упоминание о меланоме (с греч. melas — мрак, черный и oma — опухоль) встречается в работах Гиппократа и датируется V в. до н. э. Впервые прооперировал пациента с меланомой шотландский хирург Джон Хантер (John Hunter) в 1787 г., при этом не зная сущности болезни. Лишь в 1807 г. меланому выделили в отдельную группу заболеваний, а 1838 г. утвердился термин «меланома». Причины заболевания активно начали исследовать в середине XX в. Так, Генри Ланкастер (Henry Lancaster) в 1956 г. установил связь между меланомой и ультрафиолетовым излучением (солнечным светом). В 1965 г. Роджер Такингтон (Roger Tarkington) обнаружил ген меланомы [3].

По статистике ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется в среднем 132 000 случаев меланомы. Самому большому риску заболеваемости меланомой кожи подвержены жители Австралии и Новой Зеландии. Это связывают с расположением стран вблизи экватора, тонким озоновым слоем над ними и светлым типом кожи у населения [17]. При этом 5-летняя выживаемость больных меланомой в Австралии и Новой Зеландии очень высока (85%), как и в США (88%). В Европе этот показатель ниже (70–75%). В развивающихся же странах он равен примерно 50% [18].

Как следует из ежегодных статистических данных Министерства здравоохранения РФ, рак кожи был самым частым онкологическим заболеванием в стране в 2014–2017 гг. В 2017 г. было зарегистрировано более 89 тыс. случаев онкологических заболеваний кожи: 11,2 тыс. из них приходятся на меланому, 78 тыс. — на другие новообразования [12].

В 5–14% случаев меланома кожи является наследственным заболеванием и может быть связана с мутациями в генах предрасположенности [9]. Риск возникновения меланомы повышен в 8 раз в семьях, члены которых страдали этим заболеванием. Так, с риском развития семейной меланомы ассоциированы гены CDKN2A и CDK4. Мутации гена CDKN2A обнаруживают в 20–40 % случаев семейной формы заболевания [10].

Наследственные онкологические синдромы, на фоне которых развивается меланома кожи, передаются аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным путем в зависимости от мутантных генов. Доминантное наследование характерно для генов CDKN2A (9p21), CMM1 (1p36), CDK4 (12q14), TP53 (17p13.1), RB1 (13q14), PAX3 (2q36.1), PTEN (10q23), BRCA1 (17q21) и BRCA2 (13q12.3). Рецессивный путь наследования типичен для генов группы XP (XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4, ERCC5) и WRN (8p12–p11.2) [16].

Меланома может развиваться как на фоне уже существующей родинки, так и на неизмененной коже (30–70%). Выделяют пять признаков злокачественной трансформации пигментных образований кожи (метод ABCDE):

• A (asymmetry) — асимметричная форма образования;
• B (borders) — неправильные, нечеткие очертания (границы);
• C (color) — разнородная окраска;
• D (diameter) — диаметр образования, превышающий 6 мм;
• E (evolution) — эволюция/развитие (изменения, происходящие в пигментном образовании); этот признак наиболее специфичный [13].

Какие родинки на теле представляют опасность и должны быть удалены, может сказать врач-дерматолог. Поэтому целесообразно обращаться к нему для профилактики меланомы кожи.

При подозрении на меланому кожи пациенту проводят физикальный осмотр с исследованием кожных покровов, рентгенографию грудной клетки (флюорография недопустима), УЗИ периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Существуют и дополнительные методы диагностики, которые назначают, если есть показания. К таким методам относят, например, молекулярный или биологический статус опухоли (гистологический анализ, генетический анализ на мутации генов BRAF, NRAS, KIT и т. д.). Ценным диагностическим иммуногистохимическим маркером для обнаружения метастатической меланомы, негативной по другим маркерам, являются мутации гена MITF в половых клетках [6].

Важнейшим условием эффективного лечения меланомы кожи является ранняя диагностика. С целью профилактики и раннего выявления злокачественных новообразований кожи с 2007 г. под эгидой Национального Альянса дерматологов и косметологов России ежегодно проводится День диагностики меланомы. За 11 лет существования проекта в России обследование прошли 113,8 тыс. человек, у 1684 из них было выявлено подозрение на меланому [14].

Методы лечения варьируются в зависимости от стадии и глубины проникновения, генетического фона меланомы кожи. Классическими методами можно назвать иссечение опухоли (хирургическая операция), химиотерапию, лучевую терапию [13].

Одними из многообещающих методов лечения являются иммунотерапия и таргетная терапия. Иммунотерапия способствует ингибированию контрольных точек иммунного ответа, которые склонны поддерживать развитие опухоли. Это, например, перепрограммированные макрофаги (опухоль-ассоциированные иммунные клетки), которые вместо борьбы с опухолью способствуют улучшению ее питания и путей распространения.

При наличии мутации в гене BRAF V600 рекомендуется назначение комбинации ингибитора BRAF с ингибитором MEK [15]. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный путь, который запускается мутацией BRAF V600, и таким образом тормозить развитие опухоли. BRAF ингибиторы не используются в тех случаях, когда мутация BRAF не обнаружена или ее статус не определен. Следует подчеркнуть, что ингибиторы BRAF и MEK зарегистрированы к применению только для терапии метастатической формы меланомы [1]. При мутации в гене KIT по решению врачебной комиссии возможно назначение ингибиторов данного онкогена. Ранняя диагностика и своевременное лечение с использованием различных методов, а также индивидуальный подход с анализом молекулярно-генетического статуса опухоли способствуют положительному прогнозу. Так, по статистике, у пациентов с меланомой кожи на первой стадии пятилетняя выживаемость составляет 92–97%.

На развитие меланомы кожи влияют онкогены (стимулируют опухоль) и гены-супрессоры (функционально противоположны онкогенам), входящие в состав разных сигнальных путей. В 75% случаев наблюдается чрезмерная активность сигнального пути RAS–MAPK, который регулирует деление и специализацию клеток [4]. Также повышается активность сигнального пути PI3K–AKT–mTOR, отвечающего за уход клетки от апоптоза (запрограммированной смерти), ее деление и метаболизм [5, 6].

В гиперактивации сигнального пути RAS-MAPK участвует продукт мутантного гена BRAF, который поддерживает выживаемость опухоли и ее антиапоптотические свойства. Усиление метастазирования связывают с мутациями в кодоне 600 (V600E) BRAF [7]. Существует отдельный класс продуктов гена BRAF, которые, соединяясь с другими белками, образуют “белки-химеры”, понижающие чувствительность меланомы к ингибиторам BRAF. Этот процесс — результат хромосомных транслокаций (обмен между участками хромосом), содержащих ген BRAF.

Вторым по распространенности мутантным геном, задействованным при меланоме кожи, является NRAS [6]. Кодируемый геном NRAS белок участвует в передаче внешних сигналов внутрь клетки, активируя некоторые сигнальные пути, он управляет клеточным делением. К гиперактивности белка приводят мутации в кодоне 61 экзона 3 (Q61K и Q61R) [6, 8].

Помимо распространенных мутантных генов при меланоме встречаются гены, которые имеют низкую частоту мутаций (ген p53) или не встречаются одновременно с мутациями NRAS и BRAF (ген KIT, который может выступать как «за», так и «против» кожных новообразований) [6]. В ряде генов (PPP6C, RAC1, SNX31, TACC1 и STK19), участвующих в RAS- и PI3K-сигнальных путях, мутации индуцируются УФ-излучением. Такие гены были обнаружены с помощью полноэкзомного секвенирования. Выявление генов, мутации которых участвуют в механизме образования злокачественных опухолей кожи, помогает находить новые мишени для таргетной терапии меланомы.

Гены BRAF (V600), NRAS (Q61K и Q61R), C-KIT, CDKN2A, CDK4, CMM1, TP53, RB1, PAX3, PTEN, BRCA1, BRCA2, XP (XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4, ERCC5), WRN.

1. “Мутация гена BRAF при меланоме” / Официальный сайт программы RUSSCO: http://www.cancergenome.ru/mutations/BRAF/melanoma/
2. Клинические рекомендации “Меланома кожи” научного совета Министерства здравоохранения РФ, 2017. http://oncology-association.ru/files/clinicalguidelinesadults/melanomakozhi.pdf
3. Smith Y. Melanoma History / News Medical Life-Sciences, Aug 23, 2018. https://www.news-medical.net/health/Melanoma-History.aspx
4. Miller A. J., Mihm M. C. Melanoma. N Engl J Med 2006;355(1):51–65
5. Stahl J. M., Cheung M., Sharma A. et al. Loss of PTEN promotes tumor development in malignant melanoma. Cancer Res 2003;63(11):2881–90
6. Мазуренко Н. Н. “Генетические особенности и маркеры меланомы кожи” / “Успехи молекулярной онкологии”, 2014; 2: 26-35
7. Wan P. T., Garnett M. J., Roe S. M. et al. Mechanism of activation of the RAF–ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004;16(6):855–67
8. Fedorenko I. V., Gibney G. T., Keiran S. M. NRAS mutant melanoma: biological behavior and future strategies for therapeutic management. Oncogene 2013;32(25):3009–18
9. Goldstein A. M., Tucker M. A. Genetic epidemiology of cutaneous melanoma. Arch Dermatol 2001;137(11):1493–6
10. Hayward N. K. Genetics of melanoma predisposition. Oncogene 2003;22(20):3053–62
11. Жокина Н. Ю. , Люцко В. В. “Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости меланомой кожи в России и за рубежом / “Геронтология”, электронный научный журнал: http://gerontology.esrae.ru/4-31
12. “Статистический сборник 2017 год” / минздрав РФ: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god;
13. “Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных меланомой кожи” / Общероссийский союз общественных объединений “Ассоциация онкологов России”, М. 2014: http://oncology-association.ru/docs/recomend/may2015/21vz-rek.pdf
14. Онлайн ресурс, посвященный меланоме кожи в РФ http://melanomaday.ru/results/
15. Строяковский Д. Л., Абрамов М. Е., Демидов Л. В. и др. “Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи” / Российское общество клинической онкологии (RUSSCO), 2018: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-15.pdf
16. Клинико-генетическая гетерогенность меланомы кожи https://cyberleninka.ru/article/v/kliniko-geneticheskaya-geterogennost-melanomy-kozhi
17. Melanoma Stats, Facts, and Figures / AIM at Melanoma Foundation: https://www.aimatmelanoma.org/about-melanoma/melanoma-stats-facts-and-figures/
18. Злокачественные новообразования кожи (С43-44) / oncology.ru: http://www.oncology.ru/service/organization/krasnodar/012.pdf