Митохондриальная прогерия

Митохондриальная прогерия — это преждевременное старение организма, вызванное дисфункцией митохондрий, т. н. «энергетических станций» клетки. Митохондрии представляют собой клеточные органеллы размером с бактерию. Они осуществляют окислительную деградацию питательных веществ, в них синтезируется большая часть необходимого клетке аденозинтрифосфата (АТФ) — основного источника энергии. Каждая клетка содержит от нескольких сотен до тысяч митохондрий, которые находятся в цитоплазматической жидкости вокруг ядра.

Внутри ядра клетки упакована в хромосомы основная часть ДНК. Митохондрии являются единственными органеллами, имеющими свою собственную ДНК. Этот генетический материал известен как митохондриальная ДНК или мтДНК. У человека митохондриальная ДНК охватывает около 16 500 п. н. и содержит 37 генов, каждый из которых необходим для нормального функционирования митохондрий. 13 из этих генов кодируют ферменты, участвующие в окислительном фосфорилировании (синтез АТФ из кислорода и простых сахаров). Остальные 24 гена представляют собой инструкции для создания транспортной (тРНК) и рибосомальной (рРНК) РНК, которые помогают собирать строительные блоки белков — аминокислоты — в функционирующие белки [1].

Кроме того, ядерная ДНК (яДНК) содержит 1-2 тысячи генов, которые также кодируют митохондриальные белки [2].

Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция наблюдается фактически при любых заболеваниях, сопровождающихся преждевременным старением или вызывающих его, а также в процессе естественного (хронологического) старения. Такие нарушения могут быть вызваны накоплением точечных мутаций в мтДНК или стать результатом крупных делеций. В ряде случаев естественного и преждевременного старения были обнаружены рибосомальные нарушения, которые также связаны с мутационными изменениями мтДНК.

Помимо этого, известны гены ядерной ДНК, мутации в которых приводят к нарушениям функций митохондрий. В результате также возникают прогероидные синдромы.

Митохондриальная ДНК, полагают ученые, произошла около 200 000 лет назад от кольцевых ДНК бактерий в результате эндосимбиоза. Поскольку мтДНК наследуется исключительно от матери, прародительницу современного человечества называют «митохондриальной Евой». Аналогично ДНК Y-хромосомы у всех мужчин происходит от «молекулярно-биологического Адама» [3].

Первое заболевание, вызываемое митохондриальной дисфункцией, было обнаружено в 1959–1962 гг. Им стала болезнь Люфта [4].

В 1963 г. благодаря работам шведских ученых стало известно, что митохондрии имеют свою собственную ДНК. Годом позже это открытие подтвердили независимые исследования сотрудников Венского университета.

В 1966 г. появилась теория митохондриального старения, согласно которой свободные радикалы вызывают мутации в мтДНК. Мутации накапливаются, в итоге митохондрии теряют свои функции, клетка испытывает дефицит энергии, происходит старение: сначала на клеточном уровне, затем на уровне тканей, органов и всего организма в целом [5].

В начале 1990-х гг. были обнаружены наследственные митохондриальные заболевания. Это позволило исследователям по-новому взглянуть на этиологию распространенных метаболических, дегенеративных и онкологических заболеваний, а также на процесс старения.

В исследованиях 2018 г. митохондриальная прогерия была продемонстрирована на трансгенных мышах. Индуцированные доксициклином мутации гена POLG1 приводили к истощению мтДНК, на макроскопическом уровне ожидаемо наблюдалось ускоренное старение [6].

Распространенность всех митохондриальных заболеваний, вместе взятых, включая прогерию, составляет около 11,5 случаев на 100 тысяч человек.

Митохондриальная ДНК передается только по материнской линии детям обоих полов, т. е. сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии.

Мутации в митохондриальном геноме женщины унаследуют все ее дети, а мужчина с поврежденной мтДНК не передаст ее по наследству. Однако многие митохондриальные белки кодируются генами ядерного генома, синтезируются в цитоплазме и затем транспортируются в митохондрии. Мутации митохондриальных генов ядерного генома могут наследоваться от обоих родителей.

Сложный «митохондриальный геном» позволяет объяснить случаи неменделевского наследования [2].

Митохондриальная ДНК особенно уязвима, потому что имеет ограниченную способность к самовосстановлению. В результате активные формы кислорода легко повреждают митохондриальную ДНК, вызывая сбой в работе клетки и, в конечном итоге, ее гибель. Клетки, которые имеют высокие энергетические потребности, такие как, например, клетки внутреннего уха, особенно чувствительны к последствиям повреждения мтДНК. Изменения в мтДНК являются одними из наиболее изученных генетических факторов, связанных с такими возрастными изменениями, как потеря слуха, ухудшение зрения, атрофия внутренних органов и старение кожи [15].

Нарушения в функционировании этих органелл приводит к нейродегенеративным расстройствам широкого спектра в результате нарушения тканевого дыхания. Распознать митохондриальную дисфункцию при прогерических изменениях бывает непросто. На фоне внешних признаков преждевременного старения митохондриальная прогерия характеризуется атрофией тканей. В этом случае могут быть использованы такие диагностические методы, как анализ ДНК, биопсия, функциональные исследования митохондрий. В качестве вспомогательных исследований пациентам могут быть назначены МРТ, ЭКГ, анализ мочи и крови.

Окислительный стресс является основной причиной старения кожи. Эффективным для замедления этих процессов признано применение антиоксидантов в уходе за кожей. Так, высокую эффективность удаления активных форм кислорода в фибробластах кожи человека продемонстрировал метиленовый синий, митохондриальный антиоксидант [18].

На клетках пациентов, страдающих прогерией, показано, что ингибирование rho- ассоциированной протеинкиназы (ROCK) вызывает функциональное восстановление митохондрий, а также метаболическое перепрограммирование, т. е. характерные признаки восстановления стареющих клеток. Кроме того, это активирует гены ремоделирования хроматина, которые могут играть важную роль в остановке клеточного цикла, связанного со старением [19].

Также на клеточном уровне показано, что длительная обработка рапамицином (иммунодепрессант) увеличивает экспрессию митохондриального белка-носителя UCP2, что облегчает перемещение метаболических интермедиатов через митохондриальную мембрану. Таким образом, рапамицин влияет на функцию митохондрий посредством прямого взаимодействия и через изменение экспрессии генов белков-носителей митохондрий [20].

Одним из интенсивно разрабатываемых методов борьбы с наследственными митохондриальными дисфункциями является экстракорпоральное оплодотворение с использованием химерной яйцеклетки. Метод заключается в том, что ядро яйцеклетки женщины с митохондриальными нарушениями переносят в здоровую яйцеклетку, полученную от другой женщины, предварительно удалив ядерный геном донора. Затем процедуру проводят по стандартному способу ЭКО. Таким образом, ребенок, появившийся на свет, наследует генетическую информацию от трех человек: ядерный геном от отца и матери, а мтДНК от женщины-донора. В настоящее время уже появилось на свет несколько детей, у которых трое генетических родителей. Этические и правовые вопросы данного метода в настоящее время не урегулированы [16, 17].

На трансгенных мышах с дефицитом TERC (теломерный РНК-компонент) было изучено влияние делеции p66SHC, которая снижает окислительный стресс и митохондриальный апоптоз. Показано, что снижение окислительного стресса частично предотвращало атрофию органов и бесплодие у подопытных животных, но не увеличивало продолжительность жизни и не останавливало эрозию теломер [21].

Соматические мутации мтДНК способны вызывать прогрессирующий дефицит дыхательной цепи и различные фенотипы старения, поскольку мтДНК кодирует основные субъединицы митохондриальных дыхательных комплексов I, III и IV, а также субкомплексы F1 и F0 ATP-синтетазы. При этом дыхательный комплекс II, который кодируется только ядерными генами, также проявляет пониженную активность. В результате таких нарушений повышается чувствительность клеток к окислительному стрессу [6, 7].

Накопление мутаций в мтДНК в первую очередь ассоциировано с дефицитом митохондриальной ДНК-полимеразы, которая в норме корректирует ошибки при репликации мтДНК. Митохондриальная ДНК-полимераза представляет собой гетеротример, состоящий из гомодимера вспомогательных субъединиц и каталитической субъединицы, последняя кодируется геном POLG1(15q24-q26). Таким образом, мутации в корректирующем домене митохондриальной полимеразы приводят к ускоренному возникновению мутаций в мтДНК, в результате ускоряется процесс старения [8–10].

Гены мтДНК также кодируют белки, участвующие в транскрипции и процессинге рРНК. Нарушение этих процессов приводит к нарушению биогенеза рибосом. Дефектные рибосомы, в свою очередь, осуществляют трансляцию РНК в белок недостаточно точно, что вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз. Такие изменения наблюдается как у пожилых людей, так и у пациентов с прогероидными синдромами (Хатчинсона – Гилфорда, Коккейна) [11].

Мутации гена SLC25A24 (1p36.13), кодирующего белок-носитель, который транспортирует АТФ-Mg, также приводят к дисфункции митохондрий, повышенной чувствительности к окислительному стрессу и преждевременному старению. При этом снижения экспрессии мтДНК не наблюдается [12, 13].

Митохондриальная дисфункция играет ключевую роль в укорочении теломер посредством эпигенетических механизмов. Фермент, кодируемый геном KAT2A, в ответ на митохондриальный стресс ацетилирует теломерный гистон H4K8, что вызывает истощение теломер. Мутации гена KAT2A, приводящие к нарушению ацетилирования гистонов, способствуют сохранению длины теломер [14].

• POLG1: Asp1135Ala;
• SLC25A24: c.649C>T (p.Arg217Cys); c.650G> A (p.Arg217His);
• KAT2A

1. Gonçalves V.F. Mitochondrial Genetics. Adv Exp Med Biol. 2019;1158:247–255. [PMID: 31452144].
2. Wallace D.C. Mitochondrial genetic medicine. Nat Genet. 2018 Dec;50(12):1642–1649. [PMID: 30374071]
3. Excoffier L., Langaney A. Origin and differentiation of human mitochondrial DNA. Am J Hum Genet. 1989 Jan;44(1):73–85. [PMID: 2562823]
4. Luft R., Luthman H. Physiopathology of mitochondria. From Luft's disease to aging and diabetes. Lakartidningen. 1993 Aug 25;90(34):2770–2775. Review. Swedish. [PMID: 8366714]
5. Montoya J. Giuseppe Attardi: mitochondrial genetic system and its influence in the study of the mitochondrial diseases.Rev Neurol. 2008 Nov 1–15;47(9):483–487. Spanish. [PMID: 18985599]
6. Bonora M., Pinton P. Mitochondrial DNA keeps you young. Cell Death Dis. 2018 Sep 24;9(10):992. [PMID: 30250200]
7. Williams S.L., Huang J., Edwards Y.J., Ulloa R.H., Dillon L.M., Prolla T.A., Vance J.M., Moraes C.T., Züchner S. The mtDNA mutation spectrum of the progeroid Polg mutator mouse includes abundant control region multimers. Cell Metab. 2010 Dec 1;12(6):675–682.[PMID: 21109200]
8. Edgar D., Trifunovic A. The mtDNA mutator mouse: Dissecting mitochondrial involvement in aging. Aging (Albany NY). 2009 Dec 11;1(12):1028–1032. [PMID: 20157586]
9. Faraci C., Annis S., Jin J., Li H., Khrapko K., Woods D.C. Impact of exercise on oocyte quality in the POLG mitochondrial DNA mutator mouse. Reproduction. 2018 Aug;156(2):185–194. [PMID: 29875308]
10. Ma H., Lee Y., Hayama T., Van Dyken C., Marti-Gutierrez N., Li Y., Ahmed R., Koski A., Kang E., Darby H., Gonmanee T., Park Y., Wolf D.P., Jai Kim C., Mitalipov S. Germline and somatic mtDNA mutations in mouse aging. PLoS One. 2018 Jul 24;13(7):e0201304. [PMID: 30040856]
11. Phan T., Khalid F., Iben S. Nucleolar and Ribosomal Dysfunction-A Common Pathomechanism in Childhood Progerias? Cells. 2019 Jun 4;8(6). pii: E534. [PMID: 31167386]
12. Ehmke N., Graul-Neumann L., Smorag L., Koenig R., Segebrecht L., Magoulas P., Scaglia F., Kilic E., Hennig A. F., Adolphs N., Saha N., Fauler B. and 20 others. De novo mutations in SLC25A24 cause a craniosynostosis syndrome with hypertrichosis, progeroid appearance, and mitochondrial dysfunction. Am. J. Hum. Genet. 101: 833–843, 2017. [PubMed: 29100093]
13. Writzl K., Maver A., Kovacic L. Martinez-Valero P., Contreras L., Satrustegui J., Castori M., Faivre L., Lapunzina P., van Kuilenburg A. B. P., Radovic S., Thauvin-Robinet C., Peterlin B., del Arco A., Hennekam R. C. De novo mutations in SLC25A24 cause a disorder characterized by early aging, bone dysplasia, characteristic face, and early demise. Am. J. Hum Genet. 101: 844–855, 2017. [PubMed: 29100094]
14. Guha M., Srinivasan S., Johnson F. B., Ruthel G., Guja K., Garcia-Diaz M., Kaufman B.A., Glineburg M.R., Fang J., Nakagawa H., Basha J., Kundu T., Avadhani N.G. hnRNPA2 mediated acetylation reduces telomere length in response to mitochondrial dysfunction. PLoS One. 2018 Nov 14;13(11):e0206897. [PMID: 30427907]
15. Chen H., Tang J. The role of mitochondria in age-related hearing loss. Biogerontology. 2014 Feb;15(1):13–19. [PMID: 24202185]
16. Dimond R. Social and ethical issues in mitochondrial donation. Br Med Bull. 2015 Sep;115(1):173–182. [PMID: 26351372]
17. Appleby J.B. Should Mitochondrial Donation Be Anonymous? J Med Philos. 2018 Mar 13;43(2):261–280. [PMID: 29301011]
18. Xiong Z.M., O'Donovan M., Sun L., Choi J.Y., Ren M., Cao K. Anti-Aging Potentials of Methylene Blue for Human Skin Longevity. Sci Rep. 2017 May 30;7(1):2475. [PMID: 28559565]
19. Park J.T., Kang H.T., Park C.H., Lee Y.S., Cho K.A., Park S.C. A crucial role of ROCK for alleviation of senescence-associated phenotype. Exp Gerontol. 2018 Jun;106:8–15. [PMID: 29474864]
20. Nacarelli T., Azar A., Altinok O., Orynbayeva Z., Sell C. Rapamycin increases oxidative metabolism and enhances metabolic flexibility in human cardiac fibroblasts. Geroscience. 2018 Jun 21. [PMID: 29931650]
21. Giorgio M., Stendardo M., Migliaccio E., Pelicci P.G. P66SHC deletion improves fertility and progeric phenotype of late-generation TERC-deficient mice but not their short lifespan. Aging Cell. 2016 Jun;15(3):446–454. [PMID: 26968134]