Множественная эндокринная неоплазия, тип IIB

06:32,
23 июля 2020 г.
Опубликовано
свернуть все

Краткое описание

Множественная эндокринная неоплазия, тип IIB (МЭН2B, МЭН3, синдром Горлина, Wagenmann-Froboese syndrome, МКБ-10: D44.8) — редкое генетическое заболевание из группы множественных эндокринных неоплазий. Для МЭН2B характерны медуллярная карцинома щитовидной железы, феохромоцитома и невромы слизистых оболочек. Среди характерных признаков заболевания также — марфаноидная внешность и нарушения работы желудочно-кишечного тракта.

Всего в группу множественных эндокринных неоплазий входят 4 заболевания, различающиеся по симптомам и генам, которые приводят к развитию болезни. МЭН2B вызвана мутацией в гене RET.

Историческая справка

Впервые заболевание с характерными множественными невромами было описано немецким офтальмологом А. Вагенманном (A. Wagenmann) в 1922 г. [1]. Впоследствии к симптомам были добавлены феохромоцитома и медуллярная карцинома щитовидной железы [2, 3]. Позднее выяснилось, что для пациентов с этим типом МЭН, в отличие от МЭН2А, не характерно поражение паращитовидной железы. В 1976 г. предложен термин «множественная эндокринная неоплазия типа 2 B» [4].

В 1968 г. был открыт кальцитонинбиомаркер медуллярной карциномы щитовидной железы. После этого детям из группы риска начали назначать профилактическую тиреоидэктомию [5]. Эффективность такого лечения выросла после появления раннего генетического тестирования [5]. Протоонкоген RET был локализован в 1989 г., а наиболее характерная при МЭН2B мутация Met918Thr описана в 1994 г. у нескольких пациентов, не состоящих в кровном родстве [6, 7].

Распространенность и тип наследования

На МЭН2B приходится около 5 % случаев множественных эндокринных неоплазий 2- го типа, наиболее распространенный подтип — МЭН2А [8]. По данным базы Orphanet, частота встречаемости МЭН2B составляет 1 случай на 350 000 – 700 000 человек [9].

Примерно в половине случаев МЭН2B наследуется по аутосомно-доминантному механизму. Еще около половины случаев заболевания связаны с мутацией, возникающей впервые в семейной истории [10].

Диагностика

Часто диагностировать заболевание возможно уже в раннем возрасте из-за характерной для пациентов марфаноидной внешности (сколиоз, длинные пальцы и конечности), утолщенных губ и век. Также одним из первых клинических симптомов становятся нарушения работы желудочно-кишечного тракта: запор, диарея, ганглионевроматоз, мегаколон [11, 12].

У всех пациентов с МЭН2B наблюдается C-клеточная гиперплазия или медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) [8]. МРЩЖ при МЭН2B обычно агрессивнее, чем при МЭН2А, и может развиваться уже в возрасте трех лет [11]. Также характерно раннее появление метастазов в лимфатических узлах [11].

Феохромоцитома при МЭН2B присутствует в 30–50 % случаев [8]. При такой опухоли наблюдается избыточная выработка катехоламиновадреналина и норадреналина. Феохромоцитома при МЭН2B часто бывает билатеральной, но редко отличается агрессивностью [11].

Характерными симптомами МЭН2B также являются утолщение зрительного нерва и множественные невромы слизистых оболочек — языка, губ и внутренней поверхности век [11].

Заподозрить заболевание может педиатр или эндокринолог. Диагноз ставится на основании клинических симптомов. При подозрении на МЭН2B или при отягощенной семейной истории новорожденным рекомендуется генетический анализ на мутации в гене RET [11]. Также генетическое тестирование показано пациентам с диагностированной C-клеточной гиперплазией, МРЩЖ, феохромоцитомой, невромами слизистых оболочек и марфаноидной внешностью [8].

Лечение

Пациентам c МЭН2B показана тиреоидэктомия (удаление щитовидной железы оперативным путем), даже если симптомы заболевания еще не начали проявляться [11]. Также при МРЩЖ рекомендуется диссекция лимфатических узлов центрального отдела шеи, поскольку именно в этой области развиваются метастазы в 81 % случаев заболевания [8].

В случае, если у пациента диагностирована феохромоцитома, рекомендуется адреналэктомия [13]. Хирургическое вмешательство для нормализации работы надпочечников проводят до тиреоидэктомии, чтобы избежать катехоламинового криза [11].

Основной причиной смертности при МЭН2B является МРЩЖ. Поэтому если операция по удалению щитовидной железы проведена в возрасте до года, прогноз, как правило, благоприятный [8, 13].

В настоящее время исследуется возможность применения ингибиторов тирозинкиназы для лечения метастатического МРЩЖ. Результаты исследований свидетельствуют о перспективности данного метода терапии [8].

Молекулярные механизмы

Протоонкоген RET кодирует одноименный белок, рецептор тирозинкиназы, который отвечает за передачу сигналов для роста и дифференциации клеток.

Причиной более 95 % случаев МЭН2B становится аминокислотная замена Met918Thr в каталитическом домене, который располагается внутри клетки [14]. Мутация может быть как наследственной, так и возникать впервые. Причем новая мутация появляется на отцовском аллеле гена [14]. Из-за аминокислотной замены Met918Thr в белке нарушается субстратная специфичность передаваемых им внутриклеточных сигналов [14]. Мутация вызывает лиганд-независимую активацию рецептора RET (хотя и в меньшей степени, чем мутации RET , ведущие к развитию МЭН2А). Это нарушает процесс передачи сигналов для роста и дифференциации клеток и ведет к возникновению рака [15].

Гены и мутации

Ген: RET. Мутация: Met918Thr.

Ссылки

  1. Wagenmann A. Multiple neurome des auges und der Zunge. Ber. Dtsch. Ophthal. 43: 282- 285, 1922.
  2. Froboese C. Das aus markhaltigen nervenfascern bestehende gangliezellenlose echte neurom in rankenformzugleich ein beitrag zu den nervosen Geschwulsten der zunge und des augenlides. Virchows Arch. A Path. Anat. 240: 312-327, 1923.
  3. Williams E. D., Pollock D. J. Multiple mucosal neuromata with endocrine tumours: a syndrome allied to von Recklinghausen's disease. J. Path. Bact. 1966; 91: 71-80. [PubMed: 4957444].
  4. Carney J. A., Go V. L. W., Sizemore G. W., Hayles A. B. Alimentary-tract ganglioneuromatosis: a major component of the syndrome of multiple endocrine neoplasia, type 2b. New Eng. J. Med. 1976; 295: 1287-1291. [PubMed: 980061].
  5. Grey J., Winter K. Patient quality of life and prognosis in multiple endocrine neoplasia type
  6. Endocrine-Related Cancer. 2008; 25(2): 69-77. [doi: 10.1530/ERC-17-0335].
  7. Hofstra R. M. W., Landsvater R. M., Ceccherini I. et al. A mutation in the RET protooncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994; 367: 375-376. [PubMed: 7906866].
  8. Ishizaka Y., Itoh F., Tahira T., Ikeda I., Sugimura T., Tucker J., Fertitta A., Carrano A. V., Nagao M. Human ret proto-oncogene mapped to chromosome 10q11.2. Oncogene. 1989; 4: 1519-1521. [PubMed: 2687772].
  9. Hughes M.S, Feliberti E., Perry R.R., Vinik A. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A (including Familial Medullary Carcinoma) and Type 2B. In: Endotext. MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA). 2018. [Pubmed: 29465928].
  10. Orphanet: an online database of rare diseases and orphan drugs. Multiple endocrine neoplasia type 2B. Copyright, INSERM 1997.. Accessed: 06.06.20.
  11. Carlson K. M., Bracamontes J., Jackson C. E. et al. Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. Am. J. Hum. Genet. 1994; 55: 1076-1082. [PubMed: 7977365].
  12. Lee N.C., Norton J.A. Multiple endocrine neoplasia type 2B--genetic basis and clinical expression. Surg Oncol. 2000; 9(3): 111‐118. [doi: 10.1016/s0960-7404(00)00038-4].
  13. Gibbons D., Camilleri M., Nelson A.D., Eckert D. Characteristics of chronic megacolon among patients diagnosed with multiple endocrine neoplasia type 2B. United European Gastroenterol J. 2016; 4(3): 449-454. [PubMed: 27403312].
  14. Castinetti F., Waguespack S.G., Machens A. et al. Natural history, treatment, and long-term follow up of patients with multiple endocrine neoplasia type 2B: an international, multicentre, retrospective study. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2019; 7(3): 213-
  15. [doi: 10.1016/S2213-8587(18)30336-X].
  16. Morrison P.J., Nevin N.C. Multiple endocrine neoplasia type 2B (mucosal neuroma syndrome, Wagenmann-Froboese syndrome). Journal of Medical Genetics 1996; 33: 779-
  17. [doi: 10.1136/jmg.33.9.779].
  18. Bongarzone I., Vigano E., Alberti L., Borrello M. G., Pasini B., Greco A., Mondellini P., Smith D. P., Ponder B. A. J., Romeo G., Pierotti M. A. Full activation of MEN2B mutant RET by an additional MEN2A mutation or by ligand GDNF stimulation. Oncogene. 1998; 16: 2295-2301. [PubMed: 9620546].
Поделиться: