Мукополисахаридоз II типа

Мукополисахаридоз II типа (МПС II, синдром Хантера; МКБ-10: E76.1) — редкое наследственное заболевание, относящееся к группе мукополисахаридозов (всего в нее входит 9 типов МПС). МПС II проявляется аномалиями скелета, поражениями сердца и дыхательной системы. У пациентов наблюдаются грубые черты лица, тугоподвижность суставов, паховые и пупочные грыжи, частые респираторные заболевания и задержка развития.

Причиной заболевания является дефицит или отсутствие фермента идуронат-2- сульфатазы в результате мутаций гена IDS, что приводит к накоплению белково- углеводных комплексов в клетках, тканях и органах.

Облегчить тяжесть симптомов способна ферментная заместительная терапия. Также применяется паллиативное лечение. В настоящее время проводятся клинические испытания процедуры редактирования генома.

Впервые заболевание описал в 1917 г. Чарльз А. Хантер (Charles A. Hunter) на примере двух братьев [1]. У обоих наблюдались характерные симптомы заболевания: аномалии черепа, грубые черты лица, нарушения слуха, шумное дыхание, тугоподвижность суставов и паховые грыжи.

Термин «мукополисахаридоз» впервые использован в 1952 г., когда было обнаружено накопление гликозаминогликанов (ГАГ или мукополисахариды) в печени пациентов с разновидностью мукополисахаридоза I типа — синдромом Гурлер [2]. Нарушение метаболизма гликозаминогликанов характерно для всех девяти типов мукополисахаридоза. Типы заболевания различают на основании того, недостаток или отсутствие какого именно фермента приводит к нарушениям [3].

В 2006 г. в США прошли успешные клинические испытания ферментной заместительной терапии идурсульфазой — очищенной формой фермента, недостающего у пациентов с мукополисахаридозом II типа [4]. Поскольку у пациентов наблюдалось значительное улучшение состояния, препарат для ферментной заместительной терапии был вскоре зарегистрирован в США, а затем и в России.

В 2017 г. начались клинические исследования генной терапии для лечения пациентов с мукополисахаридозом II типа [5].

Мукополисахаридоз II типа — это Х-сцепленное рецессивное заболевание, поэтому ему подвержены главным образом лица мужского пола. Однако описаны случаи заболевания и у девочек-носителей в результате инактивации второй здоровой хромосомы [6–8].

Частота встречаемости заболевания в разных странах составляет 1 случай на 100 000 – 170 000 мальчиков. Частота встречаемости болезни в России точно не установлена.

Начало проявления симптомов заболевания и их тяжесть у разных пациентов могут отличаться. При рождении и в младенчестве симптомов заболевания обычно не наблюдается. Однако при тяжелом течении болезни диагноз может быть установлен уже в возрасте 1–3 лет [9].

Для постановки диагноза используется совокупность клинической, лабораторной и молекулярно-генетической информации.

Клинические проявления мукополисахаридоза II типа включают:

• грубые черты лица (гаргоилизм), макроцефалию, гидроцефалию, увеличенный язык;
• нарушения в работе желудочно-кишечного тракта, грыжи;
• нарушения работы дыхательной системы, в том числе частые инфекции верхних дыхательных путей, апноэ во сне;
• нарушения слуха и зрения, отиты;
• нарушения в строении скелета и суставов: задержка роста, утолщение костей, тугоподвижность суставов;
• нарушения умственного развития, гиперактивность [10].

Лабораторная диагностика включает в себя биохимическое исследование мочи и энзимодиагностику. Для мукополисахаридозов характерно повышенное содержание дерматансульфата и гепарансульфата в моче. Энзимодиагностика может выявить снижение активности идуронат-2-сульфатазы, что является диагностическим критерием для определения мукополисахаридоза II типа [11].

Молекулярно-генетическая диагностика направлена на поиск мутаций гена IDS.

Если в семье были случаи заболевания мукополисахаридозом II типа, рекомендуется пренатальная диагностика. Она заключается в тестировании амниотической жидкости или ворсин хориона на фермент идуронат-2-фосфатазу [9].

Всеобщий скрининг новорожденных на мукополисахаридоз II типа в России не проводится. Возможен селективный скрининг на мукополисахаридоз II типа и другие наследственные болезни обмена веществ, если есть соответствующие симптомы и/или семейный анамнез [14]. В последние годы обсуждается целесообразность включения мукополисахаридоза II типа в список болезней, по которым проводится скрининг новорожденных в России. Подобные программы уже работают в штате Иллинойс (США) и на Тайване [12, 13].

Полностью вылечить мукополисахаридоз II типа на сегодняшний день невозможно. Сейчас терапия направлена прежде всего на снижение тяжести проявления симптомов заболевания.

Значительно улучшить состояние пациента способна ферментная заместительная терапия с помощью препарата идурсульфазы [9]. Терапия проводится регулярно и пожизненно. Если лечение начато достаточно рано, возможно замедлить или предотвратить появление симптомов заболевания [10]. Тем не менее препарат не способен пересечь гематоэнцефалический барьер, поэтому неэффективен при нарушениях в работе центральной нервной системы у пациентов с тяжелой формой заболевания [9].

Даже при проведении ферментной заместительной терапии пациенты часто нуждаются в симптоматическом лечении. Поскольку заболевание затрагивает многие органы и системы органов, пациенту может понадобиться поддержка специалистов разных профилей: хирургов-ортопедов, кардиологов, оториноларингологов, офтальмологов, пульмонологов. В качестве паллиативного лечения рекомендуется массаж, физиотерапия и работа с психологом [10].

Прогноз заболевания и ожидаемая продолжительность жизни напрямую зависит от тяжести симптомов. Так, пациенты с легкой формой заболевания могут доживать до преклонного возраста и иметь потомство.

Проводятся клинические исследования трансплантации стволовых клеток и костного мозга, а также генной терапии для пациентов с МПС II [5, 15, 16]. Генная терапия предполагает введение пациентам недостающего гена, который с помощью ферментов встраивается в их ДНК. Редактирование генома является перспективной методикой, так как потенциально может избавить от причины болезни, а не только от ее симптомов. Соответственно, пропадает необходимость в регулярной ферментной заместительной терапии. Тем не менее эффективность и безопасность такой терапии на сегодняшний день не доказана.

Мукополисахаридоз II типа связан с мутациями гена IDS. Ген IDS находится на длинном плече X-хромосомы и кодирует лизосомальный фермент идуронат-2- фосфатазу. Этот фермент участвует в метаболизме компонентов соединительной ткани — гликозаминогликанов, катализируя отделение сульфатной группы от дерматансульфатов и гепарансульфатов [17].

По данным ClinVar на 2020 г., в гене IDS известно 265 патогенных мутаций. Мутации могут привести к нехватке или полному отсутствию фермента. Это нарушает нормальный метаболизм гликозаминогликанов, в результате чего они накапливаются в лизосомах. Следствием этих процессов становятся клеточные изменения и нарушения функций тканей и органов [9].

Накопленные дерматансульфаты и гепарансульфаты выделяются с мочей [18].

Ген: IDS

• National MPS Society (США)

1. Hunter C. A. A Rare Disease in Two Brothers. Proceedings of the Royal Society of Medicine. London. 10 (Sect Study Dis Child) 1917; 104–116. [PubMed: 19979883].
2. Brante G. Gargoylism – A Mucopolysaccharidosis. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 1952; 4(1): 43-46. [doi: 10.3109/00365515209060631].
3. Neufeld E.F., Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. Scriver CR, ed. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 3421–3452. [doi: 10.1036/ommbid.165].
4. Muenzer J., Wraith J.E., Beck M. et al. A Phase II/III Clinical Study of Enzyme Replacement Therapy with Idursulfase in Mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genetics in Medicine. 2006; 8(8): 465–473. [doi:10.1097/01.gim.0000232477.37660.fb].
5. Sangamo Therapeutics. Ascending Dose Study of Genome Editing by the Zinc Finger Nuclease (ZFN) Therapeutic SB-913 in Subjects with MPS II. 2019. [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03041324]. Дата обращения: 20.04.2020.
6. Řeboun M., Rybova J., Dobrovolný R. et al. X-Chromosome Inactivation Analysis in Different Cell Types and Induced Pluripotent Stem Cells Elucidates the Disease Mechanism in a Rare Case of Mucopolysaccharidosis Type II in a Female. Folia biologica. 2016; 62. 82–89. [PubMed: 27187040].
7. Semyachkina A.N., Voskoboeva E.Y., Zakharova E.Y. et al. Case Report: a Rare Case of Hunter Syndrome (Type II Mucopolysaccharidosis) in a Girl. BMC Med Genet. 2019; 20, 66. [doi: 10.1186/s12881-019-0807-x].
8. Tuschl K., Gal A., Paschke E., Kircher S., Bodamer O.A. Mucopolysaccharidosis Type II in Females: Case Report and Review of Literature. Pediatr. Neurol. 2005; 32:270–272 [PubMed: 15797184].
9. Wraith J.E., Scarpa M., Beck M. et al. Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome): a Clinical Review and Recommendations for Treatment in the Era of Enzyme Replacement Therapy. Eur J Pediatr. 2008; 167(3):267–277. [doi:10.1007/s00431-007-0635-4].
10. Giugliani R., Villarreal M.L., Valdez C.A. et al. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Hunter Syndrome for Clinicians in Latin America. Genet Mol Biol. 2014; 37(2): 315–329. [doi: 10.1590/s1415-47572014000300003].
11. Martin R., Beck M., Eng C. et al. Recognition and Diagnosis of Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome). Pediatrics. 2008; 121(2): e377–386. [doi: 10.1542/peds.2007-1350].
12. Burton B.K.; Hoganson G.E.; Fleischer J. et al. Population-Based Newborn Screening for Mucopolysaccharidosis Type II in Illinois: The First Year Experience. J. Pediatr. 2019; 214, 165–167. [doi: 10.1016/j.jpeds.2019.07.053].
13. Chan M.J., Liao H.C., Gelb M.H. et al. Taiwan National Newborn Screening Program by Tandem Mass Spectrometry for Mucopolysaccharidoses Types I, II, and VI. J Pediatr. 2019; 205:176–182. [doi: 10.1016/j.jpeds.2018.09.063].
14. Печатникова Н.Л., Брюханова Н.О., Потехин О.Е., Витковская И.П., Петряйкина Е.Е., Колтунов И.Е. Селективный скрининг на наследственные болезни обмена веществ. Методические рекомендации № 16. Департамент здравоохранения Москвы. 2017. [http://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/363.html]. Дата обращения: 22.04.2020.
15. Muenzer J., Burton B. K., Kampmann C., Botha J. & Jones S. A. Characteristics of Patients with Mucopolysaccharidosis Type II Who Have Received a Bone Marrow Transplant: Data from the Hunter Outcome Survey. Molecular Genetics and Metabolism. 2019; 126(2): S104. [doi: 10.1016/j.ymgme.2018.12.262].
16. Suzuki Y., Taylor M., Orii K. et al. Assessment of Activity of Daily Life in Mucopolysaccharidosis Type II Patients with Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Diagnostics. 2020; 10, 46. [doi: 10.3390/diagnostics10010046].
17. D’Avanzo F., Rigon L., Zanetti A., Tomanin R. Mucopolysaccharidosis Type II: One Hundred Years of Research, Diagnosis, and Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(4):
18. [doi: 10.3390/ijms21041258].
19. Ватанская И.Ю., Стрекозова И.П., Котелевская И.Т. Мукополисахаридоз II типа в практике терапевта. Актуальная инфектология. 2016; 3(12): 93–99. [doi: 10.22141/2312-413x.3.12.2016.81721].