Мукополисахаридоз VI типа

Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI типа, MPS VI, синдром Марото – Лами, Maroteaux-Lamy syndrome; МКБ-10: E76.2) — редкое генетическое заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Болезнь развивается при недостаточности фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В), расщепляющего дерматансульфат (относится к гликозаминогликанам — ГАГ). В результате ГАГ накапливаются в лизосомах, что обусловливает хроническое прогрессирующее течение болезни. Клинические проявления МПС VI типа включают отставание в росте, грубые черты лица, тугоподвижность суставов, увеличение печени и селезенки, поражения органов слуха, зрения, а также сердца и дыхательной системы. При этом интеллектуальные способности обычно остаются в пределах нормы.

Лечение предполагает ферментную (заместительную) и симптоматическую терапию. Также возможно ортопедическое и хирургическое лечение.

Причиной развития болезни являются мутации в гене ARSB.

Синонимы: синдром Марото – Лами, мукополисахаридоз VI, мукополисахаридоз 6-го типа, MPS 6, MPS VI, дефицит арилсульфатазы B, полидистрофическая карликовость, дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы.

Исследования различных типов мукополисахаридоза ведутся с первой половины XX в. Так, в 1919 г. австрийский педиатр Гертруда Гурлер (Gertrud Hurler) и ее немецкий коллега Майнхард фон Пфаундлер (Meinhard von Pfaundler) описали первый тип болезни (синдром Гурлер).

Термин «мукополисахаридоз» предложил в 1951 г. шведский ученый Г. Бранте (G. Brante), который выделил ГАГ из печени больных с синдромом Гурлер [12].

МПС VI типа впервые описали французский педиатр Пьер Марото (Pierre Maroteaux) и его наставник, врач-генетик Морис Эмиль Жозеф Лами (Maurice Emile Joseph Lamy) в 1963 г. Французские врачи обозначили заболевание как «синдром Гурлер, но с сохранным интеллектом». Впоследствии МПС VI типа получил название «синдром Марото – Лами» [1].

Частота встречаемости синдрома Марото – Лами составляет 1:300 000–1:400 000 [6]. В России этот показатель соответствует мировым значениям. Болезни одинаково подвержены как мужчины, так и женщины.

Мукополисахаридоз VI типа связан с мутациями в гене ARSB и наследуется аутосомно-рецессивным путем: для того, чтобы болезнь проявила себя, ребенку необходимо получить патологический аллель и от матери, и от отца.

Дебют заболевания при тяжелой форме происходит в возрасте 1–3 лет, при среднетяжелой проявления начинают беспокоить с 6 лет, при легкой — после 20 лет.

К основным симптомам мукополисахаридоза VI типа относят: отставание в росте, огрубение черт лица, помутнение роговицы, снижение слуха, увеличение печени и селезенки, болезни сердца и клапанов, болезни легких, деформации суставов, паховые и пупочные грыжи, сдавление спинного мозга, затрудненное дыхание, храп и апноэ во время сна. Степень проявления симптомов зависит от тяжести заболевания. Отличительной чертой МПС VI типа является сохранение интеллектуальных способностей в пределах нормы [6, 7].

Диагностика синдрома Марото – Лами включает:

• осмотр пациента;
• энзимодиагностику — определение активности арилсульфатазы B в культуре фибробластов или изолированных лейкоцитах крови;
• биохимическое исследование мочи — повышено выделение ГАГ и дерматансульфата [10];
• молекулярно-генетическое исследование — поиск мутаций в гене ARSB [8].

Пренатальная диагностика синдрома Марото – Лами проводится в семьях, где есть больной ребенок. Она включает измерение активности арилсульфатазы в биоптате ворсин хориона на 9–11 неделе беременности и/или определение спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20–22 неделе беременности [11].

В России обследования на МПС VI не входят в программу обязательного неонатального скрининга. Семьям с больными детьми при планировании новой беременности рекомендуется медико-генетическое консультирование у врача-генетика [6].

Мультисистемность поражения при МПС VI типа требует наблюдения разных специалистов: кардиолога, невролога, офтальмолога, травматолога-ортопеда, оториноларинголога, пульмонолога, хирурга [6, 7]. Основной метод лечения в настоящее время — ферментозаместительная терапия с применением аналога человеческой N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы [4, 9]. Дополнительно, в зависимости от степени проявления симптомов, проводится симптоматическая терапия. Также может понадобиться хирургическое лечение суставов и сдавления спинного мозга [6].

Реабилитационные мероприятия при МПС VI типа могут включать занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, массаж, а также социальную адаптацию с участием специалистов и социальных работников [6].

Прогноз зависит от возраста начала заболевания, скорости его прогрессирования, а также успешности проведения ферментной заместительной терапии.

С 2017 г. итальянские ученые проводят первую и вторую фазы клинического испытания генной терапии заболевания. Исследования должны завершиться в 2022 г. [5].

Гликозаминогликаны — полисахариды, которые являются компонентом сложных белков протеогликанов и входят в состав межклеточного вещества соединительной ткани. ГАГ содержатся в костной ткани, синовиальной жидкости, стекловидном теле и роговице глаза. Метаболизм ГАГ обеспечен рядом специфических ферментов, нарушение функции которых может привести к развитию мукополисахаридозов.

Синдром Марото – Лами возникает в результате дефекта гена ARSB, который кодирует специфический фермент N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазу (арилсульфатазу B) [2]. Этот фермент отвечает за расщепление одного из ГАГ — дерматансульфата [3]. Недостаток арилсульфатазы B, вызванный мутациями гена ARSB, приводит к тому, что клетки не могут выводить нерасщепленные ГАГ. В результате эти соединения накапливаются в лизосомах, нарушают их функционирование и вызывают разнообразные клинические проявления МПС VI типа. Чем дольше существует недостаток фермента, тем серьезнее могут стать проявления заболевания.

В настоящее время известно более 130 мутаций гена ARSB, ассоциированных с данным заболеванием.

• ARSB (>130 мутаций).

• Межрегиональная благотворительная общественная организация «Хантер-синдром».

1. Maroteaux, P., Leveque, B., Marie, J., Lamy, M. Une nouvelle dysostose avec elimination urinaire de chondroitine-sulfate B. Presse Med. 71: 1849–1852, 1963. [PubMed: 14091597]
2. Fidzianska E., Abramowicz T., Czartoryska B., Glogowska I., Gorska D., Rodo M. Assignment of the gene for human arylsulfatase B, ARSB, to chromosome region 5p11----5qter. Cytogenet Cell Genet. 1984;38(2):150–151. doi: 10.1159/000132048. PMID: 6467990.
3. Harmatz P., Shediac R. Mucopolysaccharidosis VI: pathophysiology, diagnosis and treatment. Front Biosci (Landmark Ed). 2017 Jan 1;22:385–406. doi: 10.2741/4490. PMID: 27814620.
4. Sohn Y.B., Park S.W., Kim S.H., Cho S.Y., Ji S.T., Kwon E.K., Han S.J., Oh S.J., Park Y.J., Ko A.R., Paik K.H., Lee J., Lee D.H., Jin D.K. Enzyme replacement therapy improves joint motion and outcome of the 12-min walk test in a mucopolysaccharidosis type VI patient previously treated with bone marrow transplantation. Am J Med Genet A. 2012 May;158A(5):1158–1163. doi: 10.1002/ajmg.a.35263. Epub 2012 Apr 11. PMID: 22495825.
5. A Phase I/II Open Label, Dose Escalation, Safety Study in Subjects With Mucopolysaccharidosis Type VI (MPS VI) Using Adeno-Associated Viral Vector 8 to Deliver the Human ARSB Gene to Liver ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03173521
6. Клинические рекомендации: Мукополисахаридоз VI типа
7. Valayannopoulos, V., Nicely, H., Harmatz, P. et al. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 5, 5 (2010). https://doi.org/10.1186/1750-1172-5-5
8. Bartolomeo R., Polishchuk E.V., Volpi N., Polishchuk R.S., Auricchio A. Pharmacological read-through of nonsense ARSB mutations as a potential therapeutic approach for mucopolysaccharidosis VI. J Inherit Metab Dis. 2013 Mar;36(2):363–371. doi: 10.1007/s10545-012-9521-y. Epub 2012 Sep 13. PMID: 22971959; PMCID: PMC3590409.
9. Brunelli M.J., Atallah Á.N., da Silva E.M. Enzyme replacement therapy with galsulfase for mucopolysaccharidosis type VI. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Mar 4;3:CD009806. doi: 10.1002/14651858.CD009806.pub2. PMID: 26943923.
10. Vairo F., Federhen A., Baldo G., Riegel M., Burin M., Leistner-Segal S., Giugliani R. Diagnostic and treatment strategies in mucopolysaccharidosis VI. Appl Clin Genet. 2015 Oct 30;8:245–255. doi: 10.2147/TACG.S68650. PMID: 26586959; PMCID: PMC4634832.
11. Wood T., Bodamer O.A., Burin M.G., D'Almeida V., Fietz M., Giugliani R., Hawley S.M., Hendriksz C.J., Hwu W.L., Ketteridge D., Lukacs Z., Mendelsohn N.J., Miller N., Pasquali M., Schenone A., Schoonderwoerd K., Winchester B., Harmatz P. Expert recommendations for the laboratory diagnosis of MPS VI. Mol Genet Metab. 2012 May;106(1):73–82. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.02.005. Epub 2012 Feb 10. PMID: 22405600.
12. Brante G. Gargoylism; a mucopolysaccharidosis. Scand J Clin Lab Invest. 1952;4(1):43-6. doi: 10.3109/00365515209060631. PMID: 14921802.