Наследственный ангионевротический отек

Наследственный ангионевротический отек (МКБ-10: D84.1) — это редкое врожденное заболевание из группы первичных иммунодефицитов, связанное с дефектом в системе комплемента. Болезнь характеризуется повторяющимися отеками глубоких слоев дермы. Отеки могут иметь различную локализацию, чаще всего появляются в области верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Отеки сохраняются от нескольких часов до нескольких дней и проходят бесследно. При отеке гортани есть риск нарушения дыхания, поэтому такое состояние может быть потенциально опасным для жизни. Важно знать: появление отеков не сопровождается покраснением, зудом и другими признаками крапивницы, а использование антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов при таком заболевании неэффективно.

Синонимы:

• наследственный ангиоотек
• НАО

Первое описание ангиоотека составил в 1586 г. итальянский врач Марчело Донати (Marcelo Donati) на примере молодого человека, чьи губы отекали после употребления яиц. Следующее описание появилось в медицинской литературе только в 1876 г., когда англичанин Джон Милтон (John Laws Milton) описал «гигантскую крапивницу». Шесть лет спустя швейцарский врач Хайнрих Квинке (Heinrich Quincke, в других вариантах — Иренеус Квинке) задокументировал острый ограниченный отек кожи и назвал его «ангионевротическим отеком».

В 1888 г. сэр Уильям Ослер (William Osler) описал врожденную форму ангиоотека, которую он назвал «наследственным ангионевротическим отеком». Его пациенткой была 24-летняя женщина, страдавшая от периодических отеков конечностей и лица, болей в животе, тошноты и рвоты. Подобные проблемы встречались у представителей пяти поколений ее семьи, причем двое родственников от этого умерли.

В 1913 г. Джозеф и Томас Краудеры (J.R. Crowder, T.R. Crowder) доказали, что наследование заболевания носит аутосомно-доминантный характер.

В 1961 г. Ирвин Лепов (Irwin Lepow) и соавторы открыли С1-ингибитор системы комплемента, а в 1963 г. английские ученые-генетики Вирджиния Дональдсон (V.H. Donaldson) и Роджер Эванс (R.R. Evans) связали проявления НАО с дефицитом С1-ингибитора. В 1986 г. было доказано, что генетический дефект при НАО локализован в 11 хромосоме, а в 1998 г. стало известно, что основным веществом при развитии НАО является брадикинин. В 2000 г. были описаны эстрогензависимые отеки.

Заболевание является редким и встречается у 1 пациента из 50 000. В большинстве случаев речь идет об аутосомно-доминантном наследовании. Это значит, что ген расположен не в половой хромосоме, а в одной из аутосом (11-я хромосома), и носительство хотя бы одной дефектной копии гена приведет к появлению симптомов. В то же время примерно четверть случаев заболевания связана с появлением спонтанной мутации.

В диагностике НАО важно сочетание характерного анамнеза (наличие семейных случаев; частые госпитализации по поводу острых болей в животе без реально имеющейся хирургической патологии, связь отеков с травмой, физической или эмоциональной нагрузкой, переохлаждением или простудными заболеваниями; ухудшения при приеме ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, эстрогенсодержащих препаратов, во время беременности) и характерной клиники (бледный плотный отек без зуда, не снимаемый приемом глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов). В лабораторной диагностике важны следующие параметры:

• количество и функциональная активность С1-ингибитора;
• определение связанных с С1-ингибитором молекул: С4 компонента системы комплемента, С1q, C1-INH95 Kd (С1-ингибитор низкой молекулярной массы 95 килодальтон), С2 компонента системы комплемента (редко);
• определение уровня антител к С1-ингибитору (для исключения приобретенного ангиоотека);
• генетическое обследование для определения мутаций в генах SERPING1 или FXII.

Лечение при НАО предполагает купирование симптомов при развитии отека, проведение краткосрочной профилактики перед хирургическими вмешательствами и долгосрочной профилактики для снижения опасности рецидивов.

Купирование симптомов — лечение, которое при необходимости можно проводить без приема медикаментов (например, при обеспечении проходимости дыхательных путей). Медикаментозное лечение проводится для снятия приступа. При таком лечении применяются:

• селективный антагонист брадикининовых рецепторов (Икатибант);
• донорский (Беринерт) или рекомбинантный С1-ингибитор;
• ингибитор калликреина (не зарегистрирован в РФ);
• нативная или свежезамороженная плазма.

Краткосрочная премедикация может потребоваться перед хирургическими вмешательствами, стоматологическими манипуляциями. Используются:

• донорский (Беринерт) или рекомбинантный С1-ингибитор;
• нативная или свежезамороженная плазма;
• аттенуированные андрогены (Станозолол, Даназол, Метилтестостерон, Оксандролон) — модифицированные особым образом андрогены;
• антифибринолитики — транексамовая и ε-аминокапроновая кислоты.

Долгосрочная профилактика направлена на предотвращение рецидивов, если происходят частые приступы или тяжелые приступы, представляющие угрозу для жизни пациента. Основными препаратами являются аттенуированные андрогены, антифибринолитики и донорский (Беринерт) или рекомбинантный С1-ингибитор.

Для пациенток с НАО, готовящихся к беременности и родам, допустимо использование более узкого перечня препаратов — С1-ингибитор, антифибринолитики, нативная или свежезамороженная плазма. Во время беременности пациентки должны наблюдаться у аллерголога-иммунолога и получить от него рекомендации по сопровождению родов.

Первичная профилактика невозможна, поскольку заболевание врожденное. Однако необходима вторичная профилактика, направленная на устранение факторов риска. Пациент должен выполнять следующие рекомендации:

• запрещено использование лекарственных препаратов группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, рамиприл) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (эпросартан, телмисартан, валсартан);
• пациенткам с НАО запрещен прием препаратов, содержащих эстрогены;
• следует помнить, что обострения могут быть спровоцированы оперативными вмешательствами и травмами, интенсивными физическими нагрузками, стрессовыми ситуацииями, переохлаждениями и простудными заболеваниями;
• перед планирующимися оперативными и стоматологическими вмешательствами должна проводиться специальная медикаментозная подготовка (премедикация);
• с осторожностью должны назначаться препараты группы активаторов плазминогена (стрептокиназа, алтеплаза, актелизе);
• пациентам следует своевременно проходить генетическое тестирование и при необходимости - пренатальное консультирование.

Развитие НАО связано с генетически обусловленным дефектом белка крови С1-ингибитора системы комплемента (ген SERPING1). Этот белок подавляет ряд превращений, связанных с системой свертывания крови (переход плазминогена в плазмин, активацию XII фактора свертывающей системы крови), системой комплемента, другими системами (подавляет переход белка прекалликреина в калликреин). Недостаточность С1-ингибитора приводит к накоплению вещества брадикинина, которое, в свою очередь, увеличивает проницаемость сосудистой стенки и способствует развитию отека.

Выделяют три типа НАО:

• НАО 1-го типа (около 85 % случаев) — уровень С1-ингибитора в плазме резко снижен из-за неработающего гена;
• НАО 2-го типа (около 15 % случаев) — уровень С1-ингибитора в плазме нормальный или повышенный, но белок имеет сниженную функциональную активность;
• НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) — редкий тип НАО, при котором и уровень С1-ингибитора, и его функциональная активность лежат в пределах нормальных значений, однако проявления НАО такие же, как в первых двух типах. Важная особенность НАО 3-го типа — его зависимость от высокого уровня эстрогенов, поэтому его иногда называют эстрогензависимым. Эта форма встречается преимущественно у женщин, при этом характерны обострения во время беременности, при приеме оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии. Предполагается, что эта форма НАО связана с генетическим нарушением контроля XII фактора свертывающей системы крови (ген F12), но точный механизм до конца не ясен.

С1-ингибитор системы комплемента кодируется геном SERPING1, локализованным в 11 хромосоме. Дефекты в этом гене связаны с отсутствием/дефицитом C1-ингибитора или его функциональной несостоятельностью. Кроме того, по-видимому, НАО 3-го типа связаны с дефектом в гене XII фактора свертывания крови (F12). Обсуждается возможный вклад и других генов, например, гена ангиопоэтина-1 (Bafunno с соавт., 2018).

• Международная организация пациентов с НАО
• Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с наследственным ангионевротическим отеком»
• Сайт, посвященный ежегодному Международному дню информированности о НАО
• Общество НАО в США
• Сообщество врачей и пациентов НАО в США
• Общество НАО в Канаде
• Международная организация пациентов с недостаточностью С1-ингибитора
• Facebook-сообщество Международной организации пациентов с недостаточностью С1-ингибитора
• Сайт «Недостаточность С1-ингибитора — Наследственный ангиоотек»
• Российский фонд помощи детям с нарушениями иммунитета «Подсолнух»

1. Bafunno V1, Firinu D2, D'Apolito M1, Cordisco G1, Loffredo S3, Leccese A1, Bova M3, Barca MP2, Santacroce R1, Cicardi M4, Del Giacco S2, Margaglione M5. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2018 Mar;141(3):1009-1017. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.020. Epub 2017 Jun 8.
2. Davis AE 3rd1, Lu F, Mejia P. C1 inhibitor, a multi-functional serine protease inhibitor. Thromb Haemost. 2010 Nov;104(5):886-93. doi: 10.1160/TH10-01-0073. Epub 2010 Aug 30.
3. Русурс Medscape https://emedicine.medscape.com/article/135604-overview
4. Ресурс MayoClinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/hives-and-angioedema/symptoms-causes/syc-20354908
5. Ресурс MSD https://www.msdmanuals.com/professional/immunology-allergic-disorders/allergic,-autoimmune,-and-other-hypersensitivity-disorders/hereditary-and-acquired-angioedema
6. Ресурс UpToDate https://www.uptodate.com/contents/hereditary-angioedema-pathogenesis-and-diagnosis
7. Kaplan AP1, Joseph K2. Pathogenesis of Hereditary Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade. Immunol Allergy Clin North Am. 2017 Aug;37(3):513-525. doi: 10.1016/j.iac.2017.04.001.
8. Khan DA. Hereditary angioedema: Historical aspects, classification, pathophysiology, clinical presentation, and laboratory diagnosis. Allergy Asthma Proc. 2011 Jan-Feb;32(1):1-10. doi: 10.2500/aap.2011.32.3411.
9. Клинические рекомендации Российской Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов http://nrcii.ru/docs/nao.pdf