Несиндромальная потеря слуха

Несиндромальная потеря слуха или изолированная глухота (тугоухость), врожденная (несиндромальная) нейросенсорная тугоухость (МКБ-10: H90) — частичная или полная потеря слуха, возникающая из-за мутаций в определенных генах. Заболевание, в отличие от синдромальной глухоты, не сопровождается симптомами поражения других органов [1]. Несиндромальная глухота проявляется по-разному в зависимости от типа заболевания. Глухота может быть односторонней (поражается одно ухо) или двухсторонней. Степень потери слуха варьирует от легкой (человек не слышит тихую речь) до глубокой (человек не слышит даже очень громкие звуки).

Известно более 100 генов, ответственных за развитие несиндромальной потери слуха. Заболевание может наследоваться по аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному, Х-сцепленному и митохондриальному типу.

Ученые доказали, что люди страдали от нарушения слуха с древнейших времен. Одним из самых ранних свидетельств этого является археологическая находка на территории современного Ирака. У группы людей, живших около 10 000 лет назад, были обнаружены костные разрастания (экзостозы) в слуховом канале, которые могли вызывать нарушения слуха. В египетском папирусе 1550 года до н. э. описывается рецепт лекарства для "уха, которое плохо слышит" [2].

Первым слуховым аппаратом, работающим по принципу усиления звука, была слуховая труба, созданная Паоло Апроино (Paolo Aproino), учеником Галилея (Galileo), в начале XVII в [3]. Первый электрический переносной слуховой аппарат был запатентован Миллером Ризом Хатчинсоном (Miller Reese Hutchinson) в 1898 г. и имел мировой успех [4]. С начала XX в. методы лечения заболевания совершенствуются благодаря развитию новых технологий и улучшению знаний о причинах и механизмах развития потери слуха [5].

На сегодняшний день известно, что причины глухоты могут быть как приобретенными, так и врожденными [6]. Около половины всех случаев тугоухости имеют генетическую природу [7]. В 1995 г. был впервые идентифицирован ген, отвечающий за наследственную несиндромальную глухоту [8].

Ежегодно 3 марта отмечается Международный день охраны здоровья уха и слуха (International Day for Ear and Hearing) [9].

Та или иная форма нарушения слуха встречается примерно у 1 из 1000 новорожденных, а также у 4% людей моложе 45 лет [25]. В 50–60% случаев она имеет генетическую природу [7].

Несиндромальная глухота наследуется по аутосомно-рецессивному (DFNB), аутосомно-доминантному (DFNA), Х-сцепленному (DFNX) и митохондриальному механизму (не имеет специального обозначения) [26, 27]. Каждый тип заболевания включает в себя несколько подтипов, обозначаемых цифрами: например, DFNB1.

Более 75–80% случаев заболевания приходится на аутосомно-рецессивный тип наследования, при котором оба родителя больного — носители хотя бы одной копии мутантного гена. Болезнь проявляется, когда ребенок получает от родителей две копии гена с мутацией [28, 29].

Около 20% случаев наследуются аутосомно-доминантным путем, когда одной поврежденной копии гена достаточно, чтобы вызвать заболевание. Большинство больных наследуют копию пораженного гена от родителя, который тоже болен [28, 29].

На X-сцепленный тип наследования приходится около 2–5% случаев заболевания [28, 29]. Особенность этого типа наследования в том, что отцы передают ген с мутацией только дочерям, от матери же болезнь может наследовать ребенок любого пола. При этом у мужчин с Х-сцепленной несиндромальной потерей слуха, как правило, заболевание протекает тяжелее, чем у женщин с одной копией того же мутантного гена.

Еще примерно 1% случаев заболевания связан с изменением митохондриальной ДНК (мтДНК) [28, 29]. Поскольку источником митохондрий развивающегося эмбриона являются яйцеклетки, то мутации в мтДНК дети могут унаследовать только от матерей. Иногда несиндромальная глухота возникает у людей с "чистой" семейной историей по данному заболеванию. Эти случаи называют спорадическими, то есть единичными.

Клиническая картина при несиндромальной глухоте различается в зависимости от типа болезни. При наиболее частой форме заболевания, DFNB1, нарушение слуха нередко носит тяжелый характер, глухота проявляется еще до того, как ребенок начинает говорить. В некоторых случаях глухота сопровождается шаткостью походки, головокружением и другими симптомами поражения вестибулярного аппарата [30]. При других типах заболевания симптомы могут возникнуть как до, так и после того, как ребенок научился говорить [31, 32]. В некоторых случаях заболевание начинается в подростковом или взрослом возрасте [33, 34], а слух может снижаться постепенно [32, 34].

Таким образом, снижение или потеря слуха — это основной симптом, который должен побудить обратиться к отоларингологу или врачу генетику. Если в семье есть родственники с подтвержденной генетически обусловленной потерей слуха, это также может стать поводом для обращения к врачу генетику.

В настоящее время в программу скрининга новорожденных не входит генетическое тестирование на наследственную потерю слуха [35]. Однако поскольку некоторые недавние исследования указывают на рациональность такого скрининга, возможно, он будет введен в будущем [36].

Генетическое тестирование является необходимым этапом для подтверждения диагноза наследственной несиндромальной потери слуха. В зависимости от конкретной ситуации поиск мутаций будет идти в одном или нескольких генах [37], в десятках генов (таргетное секвенирование) [38] или во всей кодирующей части генома (полноэкзомное секвенирование) [39].

Несиндромальная нейросенсорная тугоухость требует комплексного подхода. Необходима консультация отоларинголога, клинического генетика и педиатра (взрослым — терапевта). В некоторых случаях пациентам рекомендуют консультации невролога и офтальмолога. После оценки состояния больного решается вопрос о применении слухового аппарата, вибротактильных устройств или кохлеарного импланта — протеза, позволяющего компенсировать потерю слуха [40, 41].

В настоящее время ведутся исследования в области разработки генной терапии для лечения наследственных форм глухоты. Положительные результаты дал подход с использованием редактирования генома CRISPR-Cas9 и введения измененного гена TMC1 во внутреннее ухо новорожденных мышей с мутацией. Однако несмотря на обнадеживающие итоги, ученым еще предстоит решить на доклиническом этапе ряд важных вопросов, для того чтобы применение данной технологии на людях стало возможным[42].

В настоящее время описано более 100 генов, которые могут вызывать наследственную несиндромальную потерю слуха [10].

Большинство случаев заболевания вызваны мутацией в гене GJB2, который кодирует белок коннексин 26. Такие случаи относятся к тяжелым формам заболевания [11]. Также к несиндромальной потере слуха приводят мутации в гене GJB6, который кодирует коннексин 30 [12, 13].

Белки-коннексины присутствуют во многих тканях организма, в том числе во внутреннем ухе [14, 15, 16]. Эти белки образуют каналы, называемые щелевыми соединениями (щелевые контакты, нексусы), через которые происходит диффузия ионов и малых молекул между соседними клетками. Мутации в генах GJB2 и GJB6 приводят к изменению нормального синтеза соответствующих коннексинов. В результате меняется структура щелевых соединений, что влияет на функционирование и выживаемость клеток, необходимых для слуха [15, 17, 18].

Во многих странах одной из наиболее частых причин наследственной глухоты становятся мутации в гене SLC26A4 [19]. Этот ген несет в себе информацию о белке пендрине, который выполняет функцию натрий-независимого переносчика йодид-, хлорид- и бикарбонат-ионов [20, 21]. Во внутреннем ухе он играет решающую роль в поддержании кислотно-щелочного баланса (pH) и ионного состава эндолимфы. Патологические фенотипы, возникающие при мутациях в гене SLC26A4, связаны с уменьшением или потерей функциональной активности пендрина [22].

Причиной развития заболевания также могут являться мутации в гене STRC, который кодирует белок стереолицин [23]. Этот белок связан с нормальной работой волосковых клеток внутреннего уха, которые участвуют в преобразовании звуковой волны в нервный импульс [24].

Несиндромальное наследственное нарушение слуха также может быть связано с мутациями в генах OTOF, KCNQ4, TMIE и многих других.

GJB2 (мутации 35delG, 167delT, 235delC, R143W), ACTG1, ADCY1, ATP2B2, CCDC50, CDC14A, CDH23, CIB2, CLDN14, CLPP, COCH, COL11A2, COX1, DCDC2, DIABLO, DIAPH1, ESPN, ESRRB, EYA4, FOXI1, GAB1, GIPC3, GJB3, GJB6, GPSM2, GRHL2, GRXCR1, GSDME, HGF, ILDR1, KARS, KCNJ10, KCNQ4, LHFPL5, LOXHD1, LRTOMT, MARVELD2, MIR96, MSRB3, MYH14, MYH9, MYO15A, MYO3A, MYO6, MYO7A, OTOA, OTOF, P2RX2, PCDH15, PJVK, POU3F4, POU4F3, PTPRQ, PRPH2, RNR1, S1PR2, SERPINB6, SIX1, SLC17A8, SLC26A4, SLC26A5, STRC, TECTA, TMC1, TMIE, TMPRSS3, TPRN, TRIOBP, TRNS1, USH1C, WFS1, WHRN

• Родительское объединение "Я слышу мир!"
• Всероссийское общество глухих
• Информационный сайт глухих и слабослыщащих "DeafNet.ru"
• Общероссийская спортивная федерация спорта глухих

1. R.J. Smith, J.F. Bale Jr., K.R. White "Sensorineural hearing loss in children". Lancet, 365 (2005), pp. 879-890.
2. https://www.atlantahearingdoctor.com/blog/brief-history-hearing-loss
3. Ioannis Mylonakis & Alessandro Martini. The first artificial hearing aid. Re-evaluating the role of Paolo Aproino, Hearing, Balance and Communication, 15:2, 57-62, 2017.
4. https://hearinghealthmatters.org/hearinginternational/2015/the-road-to-the-first-electric-portable-hearing-aid-and-beyond/
5. https://www.healthyhearing.com/report/47717-Digital-hearing-aid-history
6. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss
7. База данных NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4523052/)
8. https://hereditaryhearingloss.org/
9. https://www.who.int/pbd/deafness/news/IECD/en/
10. https://hereditaryhearingloss.org/
11. База данных OMIM (https://www.omim.org/entry/220290?search=dfnb1&highlight=dfnb1)
12. База данных OMIM (https://www.omim.org/entry/612645?search=dfnb1&highlight=dfnb1)
13. База данных OMIM (http://omim.org/entry/604418?search=gjb6&highlight=gjb6)
14. База данных NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2706)
15. База данных GeneCards (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GJB2)
16. База данных UniProt (https://www.uniprot.org/uniprot/P29033#expression)
17. База данных UniProt (https://www.uniprot.org/uniprot/P29033#function)
18. База данных UniProt (https://www.uniprot.org/uniprot/O95452#function)
19. Saima Anwar, Saima Riazuddin, Zubair M Ahmed, Saba Tasneem, Ateeq-ul-Jaleel, Shahid Y Khan, Andrew J Griffith, Thomas B Friedman & Sheikh Riazuddin. SLC26A4 mutation spectrum associated with DFNB4 deafness and Pendred's syndrome in Pakistanis. Journal of Human Geneticsvolume 54, pages266–270, 2009.
20. База данных UniProt (https://www.uniprot.org/uniprot/O43511#function)
21. Zhanga, Hailin & Feng, Yong & Xia, Kun & Jiang, Lu & He, Chufeng & Mei, Lingyun. Functional Analysis of Pendrin (SLC26A4) and its Pathogenic Mutations in cos-7 cells. Journal of International Advanced Otology. 8. 195-200, 2012.
22. Dossena S, Nofziger C, Tamma G, Bernardinelli E, Vanoni S, Nowak C, Grabmayer E, Kössler S, Stephan S, Patsch W, Paulmichl M: Molecular and Functional Characterization of Human Pendrin and its Allelic Variants. Cell Physiol Biochem 2011; 28:451-466.
23. База данных NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/161497)
24. База данных UniProt (https://www.uniprot.org/uniprot/Q7RTU9#function)
25. Venkatesh MD, Moorchung N, Puri B. Genetics of non syndromic hearing loss. Med J Armed Forces India. 2015;71(4):363–368.
26. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=87884
27. База данных Orphanet (https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=90641)
28. Barbara Vona, Indrajit Nanda, Michaela A.H. Hofrichter, Wafaa Shehata-Dieler, Thomas Haaf. Non-syndromic hearing loss gene identification: A brief history and glimpse into the future. Molecular and Cellular Probes, 29, 260-270, 2015.
29. Angeli S, Lin X, Liu XZ. Genetics of hearing and deafness (published correction appears in Anat Rec (Hoboken). 2015 Nov;298(11):1815). Anat Rec (Hoboken). 2012;295(11):1812–1829.
30. База данных OMIM (http://omim.org/entry/220290)
31. База данных OMIM (http://omim.org/entry/600060?search=dfnb2&highlight=dfnb2)
32. База данных OMIM (http://omim.org/entry/600791)
33. База данных OMIM (http://omim.org/entry/600101?search=dfna2&highlight=dfna2)
34. База данных OMIM (http://omim.org/entry/600994?search=dfna5&highlight=dfna5)
35. Therrell BL, Padilla CD, Loeber JG, Kneisser I, Saadallah A, Borrajo GJ, Adams J. Current status of newborn screening worldwide: 2015. Semin Perinatol, 39(3):171-87, 2015.
36. Wu CC, Tsai CH, Hung CC, Lin YH, Lin YH, Huang FL, Tsao PN, Su YN, Lee YL, Hsieh WS, Hsu CJ. Newborn genetic screening for hearing impairment: a population-based longitudinal study. Genet Med, 19(1):6-12, 2017.
37. База данных GRT (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/509338/)
38. База данных GRT (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/552702/)
39. Сhurbanov AY, Karafet TM, Morozov IV, Mikhalskaia VY, Zytsar MV, Bondar AA, Posukh OL. Whole Exome Sequencing Reveals Homozygous Mutations in RAI1, OTOF, and SLC26A4 Genes Associated with Nonsyndromic Hearing Loss in Altaian Families (South Siberia). PLoS One, 15; 11(4):e0153841, 2016.
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1434/#deafness-overview.Management
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1209/
42. Zhang W, Kim SM, Wang W, et al. Cochlear Gene Therapy for Sensorineural Hearing Loss: Current Status and Major Remaining Hurdles for Translational Success. Front Mol Neurosci. 2018; 11:221, 2018.