Пикнодизостоз

Пикнодизостоз (МКБ 10 – Q78.8) — редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, характеризующееся низким ростом, недоразвитием костей лицевого черепа и склерозом костей, предрасполагающим к их поперечным переломам. Лечение заболевания в настоящее время сводится к симптоматической терапии. Как правило, болезнь не прогрессирует и не оказывает влияния на продолжительность жизни, поэтому прогноз для пациентов в целом благоприятный.

Развитие пикнодизостоза ассоциировано с мутациями гена CTSK, кодирующего фермент катепсин К — основную протеазу остеокластов, осуществляющую деградацию внеклеточного матрикса костной ткани.

Заболевание впервые описали в 1962 г. французский педиатр Пьер Марото (Pierre Maroteaux) и его наставник, генетик Морис Эмиль Жозеф Лами (Maurice Emile Joseph Lamy). Марото и Лами предположили наличие пикнодизостоза у графа Анри Мари Раймон де Тулуз-Лотрек Монфа (Henri Marie Raymond de Toulouse-Lautrec Monfa), французского художника XIX в. Художник из графского рода был рожден в близкородственном браке (бабушки были родными сестрами). Марото и Лами описали заболевание на основании таких клинических симптомов, как карликовость, перелом кости в результате относительно лёгкой травмы и выступающие лобные и затылочные бугры. Тогда же, в 1962 г., Л. Андрен (L. Andren) независимо описал клинические симптомы заболевания у 11 пациентов [2].

В 1997 г. был картирован ген CTSK, ассоциированный с развитием пикнодизостоза [3, 4].

Частота встречаемости пикнодизостоза по всему миру составляет 1–1,7 случай на 1 млн человек. С одинаковой частотой заболевание встречается как у мужчин, так и у женщин.

Пикнодизостоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу: болезнь проявляется в том случае, если ребенок получает от каждого из родителей по одной копии гена с мутацией, сами родители при этом являются бессимптомными носителями болезни [5]. Поэтому вероятность болезни выше в семьях, где приняты близкородственные браки.

Пикнодизостоз может быть диагностирован почти в любом возрасте: от 9 месяцев до 50 лет, хотя чаще всего заболевание обнаруживают в детстве [6]. Основные признаки заболевания — низкий рост (96 % случаев), недоразвитие костей лицевого черепа, выступающие лобные и затылочные бугры (72 % случаев), позднее закрытие черепных швов и незаращение большого родничка (73 % случаев), склероз костей, предрасполагающий к их поперечным переломам (89 % случаев) [7]. К внешним особенностям относятся маленькое лицо, скошенный подбородок, узкое нёбо, синие склеры (из-за дефицита соединительной ткани). Также у пациентов наблюдаются стоматологические патологии: частичная адентия (врожденное отсутствие зубов), аномалии формы и положения зубов, множественный кариес [8].

Первичную диагностику пикнодизостоза проводит педиатр или ревматолог. Диагноз ставится на основании клинической картины, семейного анамнеза, рентгенографии черепа и скелета, стоматологического обследования. Подтвердить диагноз позволяет молекулярно-генетический анализ гена CTSK.

Полностью излечить пикнодизостоз средствами современной медицины невозможно. Терапия в настоящее время носит симптоматический характер и сводится к ортопедическому мониторингу, при необходимости — лечению переломов, а также лечению стоматологических заболеваний [6].

Прогноз для пациентов с пикнодизостозом носит благоприятный характер. Заболевание не прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни, однако высокий риск переломов сказывается на качестве жизни. Для снижения таких рисков детям с пикнодизостозом рекомендуется ограничить подвижные игры. Также всем пациентам показана лечебная физкультура [6].

Развитие пикнодизостоза ассоциировано с мутациями гена CTSK, кодирующего фермент катепсин К [9] — основную протеазу остеокластов, осуществляющую деградацию внеклеточного матрикса (преимущественно коллагена I типа) во время нормальной резорбции костной ткани [10].

Остеокласты представляют собой гигантские многоядерные клетки, которые удаляют костную ткань посредством растворения минеральной составляющей и разрушения коллагена. Таким образом происходит процесс физиологической регенерации костей, их роста и развития.

Мутации гена CTSK препятствуют правильному сворачиванию белка, что приводит к неспособности катепсина К связывать, а значит и расщеплять коллаген. В результате нарушается деградация костного органического матрикса. Как следствие, нарушаются процессы ремоделирования костной ткани и начинается склероз костей [9].

• Ген CTSK: c.990A>G (p.Ter330Trp)
• Ген CTSK: c.934C>T (p.Arg312Ter)
• Ген CTSK: c.934C>G (p.Arg312Gly)

1. Maroteaux P., Lamy M. La pycnodysostose. Presse Med. 70: 999–1002, 1962 [PubMed: 14470123]
2. Andren L., Dymling J. F., Hogeman K. E., Wendeberg B. Osteopetrosis acro-osteolytica: a syndrome of osteopetrosis, acro-osteolysis and open sutures of the skull. Acta Chir. Scand. 124: 496–507, 1962.
3. Gelb B. D., Shi G.-P., Heller M., Weremowicz S., Morton C., Desnick R. J., Chapman H. A. Structure and chromosomal assignment of the human cathepsin K gene. Genomics 41: 258–262, 1997 [PubMed: 9143502]
4. Rood J. A., Van Horn S., Drake F. H., Gowen M., Debouck C. Genomic organization and chromosome localization of the human cathepsin K gene (CTSK). Genomics 41: 169–176, 1997 [PubMed: 9143491]
5. Sedano H. P., Gorlin R. J., Anderson V. E. Pycnodysostosis: clinical and genetic considerations. Am. J. Dis. Child. 116: 70–77, 1968 [PubMed: 5657357]
6. База данных Orphanet - Pycnodysostosis
7. Meredith S C., Simon M. A., Laros G. S., Jackson M. A. Pycnodysostosis: a clinical, pathological, and ultramicroscopic study of a case. J. Bone Joint Surg. Am. 60: 1122–1128, 1978
8. Бабайкина М.А., Вашакмадзе Н.Д., Барский В.И., Алтунин В.В., Поляков А.В., Гольцова Н.В., Чернавина Е.Г. Пикнодизостоз: клинический случай // Вопросы диагностики в педиатрии. – 2013.-N 4.-С.60–63
9. Gelb B. D., Shi G.-P., Chapman H. A., Desnick R. J. Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency. Science 273: 1236–1238, 1996 [PubMed: 8703060]
10. Rantakokko J., Aro H. T., Savontaus M., Vuorio E. Mouse cathepsin K: cDNA cloning and predominant expression of the gene in osteoclasts, and in some hypertrophying chondrocytes during mouse development. FEBS Lett. 393: 307–313, 1996 [PubMed: 8814310]