Сиалурия

Сиалурия (сиалурия, французский тип; МКБ-10: E77.8) — очень редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Клинические симптомы включают огрубение черт лица, длительную неонатальную желтуху, гепатоспленомегалию, анемию, а также частые респираторные инфекции.

Болезнь развивается при нарушении функции УДФ-N-ацетилглюкозамин-2-эпимеразы/N-ацетилманнозамин-киназы, необходимой для регуляции синтеза сиаловых кислот. Дефицит этого фермента приводит к избыточному образованию и накоплению сиаловой кислоты, нарушающей клеточную функцию.

Предполагается симптоматическое лечение заболевания.

Причиной развития болезни являются мутации в гене GNE.

Список синонимов: сиалурия, французский тип, sialuria, french type.

Термин «сиалурия» образован от греческого слова «sialon» — слюна, т. к. сиаловые кислоты были идентифицированы в муцинах слюны. Это открытие было сделано в середине 1950-х гг. [11].

Впервые заболевание было описано французскими врачами в 1968 г. Главной особенностью новой болезни было обильное выделение свободной сиаловой кислоты с мочой, при этом активность нейраминидазы-1 оставалась нормальной или повышалась. Это отличало болезнь от сиалидоза [1, 2].

В 1999 г. была установлена связь заболевания с мутациями в гене GNE [3].

Общемировая частота встречаемости сиалурии неизвестна. По разным литературным данным, к 2021 г. во всем мире описано девять случаев заболевания [11]. Предполагается, что многие случаи болезни остаются нераспознанными, поскольку со временем у пациентов перестают проявляться ее симптомы. В России к 2021 г. случаев заболевания не зарегистрировано.

Заболевание связано с мутациями в гене GNE. Оно наследуется по аутосомно-доминантному механизму: шанс получить патологический аллель от больного родителя составляет 50 %.

Сиалурия имеет вариабельное клиническое течение. Больные дети рождаются с умеренной или едва заметной гепатоспленомегалией. У них отмечается продолжительная неонатальная желтуха, микроцитарная анемия. Со временем появляется легкое огрубение черт лица. Может наблюдаться незначительная задержка развития и мышечная гипотония [5, 7].

Дети младшего возраста подвержены частым респираторным инфекциям, а также эпизодам гастроэнтерита и дегидратации (обезвоживания). У подростков появляются судороги, возможны трудности с обучением. С возрастом многие симптомы болезни становятся менее выраженными [5, 7].

В ходе диагностики в моче пациентов определяется повышенный уровень свободной сиаловой кислоты. Определение концентрации сиаловой кислоты в фибробластах кожи показывает ее накопление. Окончательный диагноз позволяет поставить молекулярный анализ гена GNE [5, 6].

Дифференциальная диагностика проводится с сиалидозом, галактосиалидозом, GM-1 ганглиозидозом, муколипидозом III альфа/бета, а также с нарушениями накопления свободной сиаловой кислоты.

На 2021 г. из-за редкости заболевания консенсусных рекомендаций по ведению пациентов не разработано. Лечение сиалурии предполагается в основном симптоматическое.

В зависимости от имеющихся симптомов могут применяться противосудорожные препараты, препараты для лечения анемии. При гастроэнтерите может потребоваться регидратация коллоидными/кристаллоидными растворами. При интеллектуальных нарушениях необходимы специальные обучающие программы.

Данных о прогнозе заболевания в литературе нет из-за его редкости. Вероятно, пациенты не наблюдаются или с возрастом перестают наблюдаться у врачей из-за невыраженности клинических симптомов [12].

Ген GNE кодирует белок УДФ-N-ацетилглюкозамин-2-эпимеразу/N-ацетилманнозамин-киназу (GNE/MNK). Этот фермент катализирует первый скоростьлимитирующий этап метаболизма N-ацетилнейраминовой кислоты (NeuAc) — предшественника сиаловых кислот. По механизму обратной связи GNE/MNK ингибируется продуктом дальнейшего синтеза — CMP-сиаловой кислотой. Для этого CMP-сиаловой кислоте необходимо связаться с аллостерическим сайтом GNE/MNK. Таким образом осуществляется регуляция образования сиаловых кислот [9, 10].

Мутации в гене GNE преимущественно связаны с нарушениями в области аллостерического сайта GNE/MNK. В результате CMP-сиаловая кислота не может связаться с GNE/MNK. Отсутствие обратной связи приводит к чрезмерному синтезу свободной сиаловой кислоты. Ее концентрация в цитоплазме клеток, интерстициальных тканях и жидкостях организма повышается, а избытки выводятся с мочой. Это объясняет возникновение симптомов заболевания [3, 4, 8].

• GNE

Международное общество больных метаболическими заболеваниями.

1. Montreuil, J., Biserte, G., Strecker, G., Spik, G., Fontaine, G., & Farriaux, J. P. (1968). Description d'un nouveau type de méliturie: la sialurie [Description of a new type of melituria, called sialuria]. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, 21(1), 61–69. https://doi.org/10.1016/0009-8981(68)90011-9
2. Fontaine, G., Biserte, G., Montreuil, A., Dupont, A., Farriaux, J. P. La sialurie: un trouble metabolique original. Helv. Paediat. Acta 23 (suppl. XVII): 1–32, 1968.
3. Seppala, R., Lehto, V. P., & Gahl, W. A. (1999). Mutations in the human UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase gene define the disease sialuria and the allosteric site of the enzyme. American journal of human genetics, 64(6), 1563–1569. https://doi.org/10.1086/302411
4. Aula, P., Gahl, W,A. Disorders of free sialic acid storage. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8 ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:5109-20.
5. Leroy, J. G., Seppala, R., Huizing, M., Dacremont, G., De Simpel, H., Van Coster, R. N., Orvisky, E., Krasnewich, D. M., & Gahl, W. A. (2001). Dominant inheritance of sialuria, an inborn error of feedback inhibition. American journal of human genetics, 68(6), 1419–1427. https://doi.org/10.1086/320598
6. Gopaul, K. P., & Crook, M. A. (2006). The inborn errors of sialic acid metabolism and their laboratory investigation. Clinical laboratory, 52(3-4), 155–169.
7. Ferreira, H., Seppala, R., Pinto, R., Huizing, M., Martins, E., Braga, A. C., Gomes, L., Krasnewich, D. M., Sa Miranda, M. C., & Gahl, W. A. (1999). Sialuria in a Portuguese girl: clinical, biochemical, and molecular characteristics. Molecular genetics and metabolism, 67(2), 131–137. https://doi.org/10.1006/mgme.1999.2852
8. Kurochkina, N., Yardeni, T., & Huizing, M. (2010). Molecular modeling of the bifunctional enzyme UDP-GlcNAc 2-epimerase/ManNAc kinase and predictions of structural effects of mutations associated with HIBM and sialuria. Glycobiology, 20(3), 322–337. https://doi.org/10.1093/glycob/cwp176
9. Reinke, S. O., Lehmer, G., Hinderlich, S., & Reutter, W. (2009). Regulation and pathophysiological implications of UDP-GlcNAc 2-epimerase/ManNAc kinase (GNE) as the key enzyme of sialic acid biosynthesis. Biological chemistry, 390(7), 591–599. https://doi.org/10.1515/BC.2009.073
10. Huizing, M., & Krasnewich, D. M. (2009). Hereditary inclusion body myopathy: a decade of progress. Biochimica et biophysica acta, 1792(9), 881–887. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2009.07.001
11. Martinez, N. N., Lipke, M., Robinson, J., & Wilcken, B. (2019). Sialuria: Ninth Patient Described Has a Novel Mutation in GNE. JIMD reports, 44, 17–21. https://doi.org/10.1007/89042018117
12. Sialuria: MedlinePlus Genetics. (2020). MedlinePlus. Дата обращения: 13.06.2021