Синдром Аллана – Герндона – Дадли

05:50,
15 октября 2021 г.
Опубликовано
05:57,
25 января 2022 г.
Обновлено
свернуть все

Краткое описание

Синдром Аллана – Герндона – Дадли (САГД, Allan – Herndon – Dudley syndrome, МКБ-10: E03.8) — это редкое наследственное заболевание, затрагивающее, прежде всего, нервную систему. Болезнь проявляется выраженной гипотонией мышц (снижение мышечного тонуса), когнитивными нарушениями, различными спазмами, нередко также судорогами. Причиной заболевания являются мутации в гене SLC16A2, который кодирует мембранный транспортер MCT8. В результате изменения структуры этого белка нарушается транспорт гормона щитовидной железы трийодтиронина (Т3) в нейроны и, как следствие, жизнедеятельность последних. Синдром Аллана – Герндона – Дадли сцеплен с X-хромосомой. В настоящее время лечение заболевания носит симптоматический характер, однако разрабатывают новые методы терапии.

Список синонимов: Синдром Аллана – Херндона – Дадли, Allan – Herndon – Dudley syndrome, AHDS, Allan – Herndon syndrome, синдром Аллана – Герндона, monocarboxylate transporter 8 deficiency, недостаточность 8-го транспортера монокарбоксилатов, triiodothyronine resistance, резистентность к трийодтиронину, T3 resistance, T3-резистентность, X-linked mental retardation with hypotonia.

Историческая справка

Синдром Аллана – Херндона – Дадли первыми описали У. Аллан, К. Херндон и Ф. Дадли (W. Allan, C. N. Herndon, F. Dudley) в 1994 г. Они рассмотрели большое семейство, в котором 24 мужчины из 6 поколений имели гипотонию (снижение мышечного тонуса) при рождении и развившуюся к 6 месяцам после рождения неспособность держать голову [1–2].

В 2004 г., вскоре после идентификации монокарбоксилатного транспортера MCT8 (мембранного белка, ответственного за перенос тиреоидного гормона через мембрану клетки), причиной синдрома Аллана – Герндона – Дадли стали считать мутации в кодирующем его гене SLC16A2 [3].

Распространенность и тип наследования

Синдром Аллана – Герндона – Дадли имеет сцепленное с X-хромосомой наследование. Поэтому большинство заболевших — мужского пола. Распространенность заболевания составляет менее 1 случая на 1 млн. человек [4–5].

Эпидемиологические данные для России не приводят, однако опубликованы отдельные клинические случаи [5].

Диагностика

Симптомами синдрома Аллана – Герндона – Дадли являются гипотония мышц (сниженный тонус), глубокий когнитивный дефицит (снижение интеллекта до показателя IQ около 30), прогрессирующий квадрипарез (потеря силы мышц всех четырех конечностей) со спазмами, контрактуры суставов (снижение подвижности), различные нарушения движения, а также в четверти случаев — судороги. Гормональные нарушения приводят к снижению массы тела [4–5].

Зачастую у пациентов развиваются различные осложнения: они склонны к инфекциям и, как следствие, имеют сниженную ожидаемую продолжительность жизни. Хотя в отдельных случаях могут доживать до 60 лет и более. Характерным признаком синдрома Аллана – Герндона – Дадли является изменение уровней гормонов щитовидной железы: у пациентов понижен уровень тироксина, повышен — трийодтиронина, уровень тиреотропного гормона находится на пределе нормы [4].

В этой связи диагностика включает исследование щитовидной железы. Точный диагноз возможен после молекулярно-генетического анализа гена SLC16A2 [5].

Лечение

Вопреки ожиданиям, использование препаратов тиреоидных гормонов при синдроме Аллана – Герндона – Дадли оказалось неэффективно [5].

Перспективным подходом к лечению является стимуляция миелинизации (образование «изолирующей оболочки» нейронов из клеток глии — олигодендроцитов). Данный подход предполагает приведение в норму экспрессии ключевых генов-мишеней тиреоидных гормонов: KLF9, MPB, PLP и некоторых других, связанных с пролиферацией, дифференциацией и созреванием олигодендроцитов. В исследованиях на животных аналоги тиреоидных гормонов смягчали симптомы модели синдрома Аллана – Герндона – Дадли [4].

Препарат «Триак» (Triac) является природным метаболитом с длительной историей клинического применения, он предотвращает нарушение развития мозга у мышей с «выключенной» (генный нокаут) экспрессией гена транспортера MCT8 [2].

Аналог гормона щитовидной железы, препарат Ditpa (3,5-дийодотирeопропионовая кислота), способствует дифференциации клеток человека в олигодендроциты, что также может стать основой для новых методов лечения [4].

Молекулярные механизмы

Кодируемый геном SLC16A2 мембранный транспортер MCT8 осуществляет перенос через клеточную мембрану гормонов щитовидной железы, содержащих йод (биоактивного Т3 и главным образом неактивного предшественника гормона Т4). Связывание этих жирорастворимых тиреоидных гормонов необходимо для взаимодействия Т3 с его рецептором на поверхности ядра клетки и последующей активации транскрипции. Действие тиреоидных гормонов жизненно важно в ходе развития разных органов и систем, в том числе центральной нервной системы [4].

Мутации в гене SLC16A2 (синоним: ген MCT8) изменяют структуру кодируемого им белка-транспортера MCT8. Это нарушает его работу и тем самым вызывает развитие синдрома Аллана – Герндона – Дадли [5–6].

При синдроме Аллана – Герндона – Дадли мозг испытывает недостаток тиреоидного гормона Т3 на фоне его высокой концентрации в крови. Т3 не может попасть из крови в центральную нервную систему из-за дефекта белка-транспортера MCT8. Поскольку гормоны щитовидной железы T3 и T4 не пересекают обеспечивающий обмен между мозгом и общим кровотоком гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), центральная нервная система находится в состоянии постоянного недостатка этих гормонов (гипотиреоидизм). Это имеет критическое значение при развитии мозга, из-за чего к 3–6-му месяцу жизни возникают неврологические проявления, которые прогрессируют и приводят к тяжелым нарушениям двигательной активности [4].

В то же время на периферии (за пределами ЦНС) транспорт тиреоидных гормонов в клетки осуществляется другими транспортерами. На фоне высоких концентраций гормонов щитовидной железы в кровотоке формируется системный гипертиреоидизм (избыток йода), что вызывает учащенное сердцебиение, повышенное кровяное давление (гипертензия), потерю мышечной массы и нарушение роста [4].

Гены и мутации

  • SLC16A2:c.811C>A, c.845G>A, c.844G>T, c.1202G>A, c.1201G>A

Ссылки

  1. Allan W, Herndon CN, Dudley FC (1944) Some examples of the inheritance of mental deficiency: apparently sex-linked idiocy and microcephaly. Am J Ment Defic 48:325–334
  2. Bauer, A. J. (2019). Triac in the treatment of Allan–Herndon–Dudley syndrome. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 7(9), 661–663. https://doi.org/10.1016/s2213-8587(19)30217-7
  3. Dumitrescu, A. M., Liao, X.-H., Best, T. B., Brockmann, K., & Refetoff, S. (2004). A Novel Syndrome Combining Thyroid and Neurological Abnormalities Is Associated with Mutations in a Monocarboxylate Transporter Gene. The American Journal of Human Genetics, 74(1), 168–175. https://doi.org/10.1086/380999
  4. Vancamp, P., Demeneix, B. A., & Remaud, S. (2020). Monocarboxylate Transporter 8 Deficiency: Delayed or Permanent Hypomyelination? Frontiers in Endocrinology, 11. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00283
  5. Бардымова Татьяна Прокопьевна, Селиверстова Татьяна Геннадьевна, Ягельская Галина Павловна. (2018). Синдром Аллана–Херндона–Дадли (клинический случай). Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. https://doi.org/10.24411/2304-9529-2018-14008
  6. Remerand, G., Boespflug‐Tanguy, O., Tonduti, D., Touraine, R., Rodriguez, D., Curie, A., Perreton, N., Des Portes, V., Sarret, C., Afenjar, A., Burglen, L., Castellotti, B., Cuntz, D., Desguerre, I., Doummar, D., Estienne, M., Freri, E., Heron, D., … Moutard, M. (2019). Expanding the phenotypic spectrum of Allan–Herndon–Dudley syndrome in patients with SLC 16A2 mutations. Developmental Medicine & Child Neurology, 61(12), 1439–1447. https://doi.org/10.1111/dmcn.14332
Поделиться: