Синдром CHARGE

Синдром CHARGE (синдром Холла – Хиттнера; МКБ-10: Q87.8) — редкое наследственное заболевание. Название синдрома составлено из первых букв основных пороков развития, характерных для заболевания. CHARGE: Coloboma (колобома — дефект оболочек глаза), Heart disease (болезнь сердца), choanal Atresia (атрезия хоан — заращение задних отделов полости носа), growth and mental Retardation (задержка физического и психического развития), Genital anomalies (аномалии мочеполовой системы), Ear anomalies (аномалии уха).

Оказание помощи включает хирургическую коррекцию пороков развития и тщательный уход.

Развитие синдрома обусловлено мутациями в генах CHD7 и SEMA3E.

Первые описания этого синдрома были сделаны врачами Д. Холлом (D. Hall) и Х. Хитнером (H. M. Hittner) в 1979 г. Холл сообщил о сочетании неслучайно связанных пороков развития, включающих атрезию хоан [2]. Хитнер с коллегами сообщили о 10 пациентах, в том числе о матери и ребенке, с микрофтальмом и колобомой, заболеваниями сердца, аномалиями наружного уха, с сопутствующей потерей слуха и умственной отсталостью [3]. Они отметили, что в дополнение могут обнаруживаться и другие аномалии.

Аббревиатура CHARGE была придумана в 1981 г., чтобы подчеркнуть, что этот кластер связанных пороков развития имеет общее происхождение [4].

Заболевание в большинстве случаев носит спорадический характер, хотя в некоторых сообщениях упоминается аутосомно-доминантное и аутосомно- рецессивное наследование [1].

Распространенность синдрома составляет 1 случай на 10 000 населения. Распространенность в России не отличается от среднемировой. Примерно в 90 % случаев делеция возникает спорадически (de novo). Для лиц с синдромом риск возникновения заболевания у потомства составляет 50 %.

Клинические проявления синдрома CHARGE крайне индивидуальны и у разных детей могут быть выражены в различной степени. Зачастую ребенок с синдромом CHARGE рождается с многочисленными пороками развития.

Основными диагностическими признаками CHARGE-синдрома являются: колобома (дефект) радужки, сетчатки или сосудистой оболочки глаза, микрофтальмия; атрезия хоан, парез лицевого нерва, нарушение глотания, аномалии развития ушной раковины и среднего уха, потеря слуха.

Довольно типичны аномалии наружного уха. Ушные раковины описываются как низко посаженные, укороченные, упрощенного строения, возможна вислоухость, форма в виде чаши и поворот раковин назад.

Также у пациентов обнаруживают отсутствие или недоразвитие полукружных каналов, облитерацию овального окна (заращение отверстия в среднем ухе, на входе в улитку) и пороки слуховых косточек. Вестибулярная дисфункция и аномалии полукружных каналов имеют большое значение для постановки диагноза [6].

К второстепенным диагностическим признакам CHARGE-синдрома относятся: недоразвитие гениталий (микропенис и неопущение яичка в мошонку у мальчиков, недоразвитие половых губ у девочек), задержка полового созревания, гипогонадотропный гипогонадизм (недостаточность функций половых желез и нарушение синтеза половых гормонов); задержка психического развития; низкорослость с дефицитом гормона роста или без такового; сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, дефекты атриовентрикулярного канала, аномалии аортальной арки); расщелина губы или неба; нистагм и скелетные аномалии [5, 6].

Если заподозрен синдром CHARGE, необходимо тщательное обследование ребенка специалистами — хирургом и генетиком — для исключения возможной атрезии или стеноза хоан, врожденных пороков сердца, аномалий ЦНС, почек, утраты слуха и трудностей глотания. Важный компонент наблюдения — динамическая оценка состояния.

С помощью генетического тестирования в гене CHD7 по крайней мере у 50 % пациентов может быть установлен молекулярный диагноз.

Лечение является симптоматическим и зависит от присутствия тех или иных аномалий, оно может заключаться в хирургических операциях на сердце и нёбе, назогастральном кормлении, применении кальцийсодержащих добавок. Рекомендована речевая терапия и психотерапия. Необходим постоянный иммунологический контроль.

Необходимо стабилизировать функцию дыхательной системы, иногда требуется трахеостомия. Также часто требуется формирование гастростомы из-за серьезных проблем с кормлением.

Офтальмологическое обследование может способствовать постановке диагноза, а оценка зрительных функций имеет важное значение при определении способности пациента к получению образованию. Слуховой аппарат может облегчить последствия смешанной кондуктивной и нейросенсорной глухоты. При хроническом серозном среднем отите часто требуется шунтирование [7].

Гипогонадотропный гипогонадизм можно лечить с помощью гормональной терапии.

Более чем у половины детей, у которых диагностирован синдром CHARGE, обнаруживается генетическая мутация гена CHD7 (локус 8q12.2), который кодирует ДНК-связывающий хромодоменный геликазный белок 7 (Chromodomain Helicase DNA binding protein 7) [8].

В большинстве случаев мутация гена CHD7 приводит к выработке аномально короткого и нефункционального белка CHD7. Изменения в экспрессии гена в период эмбрионального развития, по всей видимости, приводят к  развитию симптомов, характерных для синдрома CHARGE. Считается, что синдром возникает из-за нарушения эмбриональной дифференцировки примерно с 35-го по 45-й день беременности [9]. Однако далеко не у всех детей, у которых диагностирован синдром CHARGE, присутствует мутация гена CHD7.

Также в литературе описан случай заболевания, вызванный мутацией в гене SEMA3E (семафорин-3E) в локусе 7q21 [10].

• CHD7 (8q12.2): 44 мутации
• SEMA3E (7q21.11): 35 мутаций

• Фонд CHARGE-синдрома

1. Kallen, K., Robert, E., Mastroiacovo, P., Castilla, E. E., Kallen, B. CHARGE association in newborns: a registry-based study. Teratology 60: 334-343, 1999. PubMed: 10590394
2. Hall, B. D. Choanal atresia and associated multiple anomalies. J. Pediat. 95: 395- 398, 1979. PubMed: 469662
3. Hittner, H. M., Hirsch, N. J., Kreh, G. M., Rudolph, A. J. Colobomatous microphthalmia, heart disease, hearing loss, and mental retardation--a syndrome. J. Pediat. Ophthal. Strabismus 16: 122-128, 1979. PubMed: 458518
4. Pagon, R. A., Graham, J. M., Jr., Zonana, J., Young, S. L. Coloboma, congenital heart disease, and choanal atresia with multiple anomalies: CHARGE association. J. Pediat. 99: 223-227, 1981.PubMed: 6166737
5. Verloes, A. Updated diagnostic criteria for CHARGE syndrome: a proposal. Am. J. Med. Genet. 133A: 306-308, 2005. PubMed: 15666308
6. Левиашвили Ж.Г., Савенкова Н.Д., Горкина О.К., Павлов П.В., Захарова М.Л., Бреусенко Д.В. CHARGE-синдром. Российский вестник перинатологии и педиатрии.2020;65(1):116-121. 
7. Goldson, E., Smith, A. C., Stewart, J. M. The CHARGE association: how well can they do? Am. J. Dis. Child. 140: 918-921, 1986. PubMed: 3739999
8. Vissers, L. E. L. M., van Ravenswaaij, C. M. A., Admiraal, R., Hurst, J. A., de Vries, B. B. A., Janssen, I. M., van der Vliet, W. A., Huys, E. H. L. P. G., de Jong, P. J., Hamel, B. C. J., Schoenmakers, E. F. P. M., Brunner, H. G., Veltman, J. A., Geurts van Kessel, A. Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome. Nature Genet. 36: 955-957, 2004. PubMed: 15300250
9. Lalani, S. R., Safiullah, A. M., Fernbach, S. D., Harutyunyan, K. G., Thaller, C., Peterson, L. E., McPherson, J. D., Gibbs, R. A., White, L. D., Hefner, M., Davenport, S. L. H., Graham, J. M., Jr., Bacino, C. A., Glass, N. L., Towbin, J. A., Craigen, W. J., Neish, S. R., Lin, A. E., Belmont, J. W. Spectrum of CHD7 mutations in 110 individuals with CHARGE syndrome and genotype-phenotype correlation. Am. J. Hum. Genet. 78: 303-314, 2006. PubMed: 16400610
10. Martin, D. M., Sheldon, S., Gorski, J. L. CHARGE association with choanal atresia and inner ear hypoplasia in a child with a de novo chromosome translocation t(2;7)(p14;q21.11). Am. J. Med. Genet. 99: 115-119, 2001. PubMed: 11241468