Синдром Дежерина – Сотта

Синдром Дежерина – Сотта (Dejerine – Sottas syndrome, DSS, болезнь Шарко – Мари – Тута 3-го типа, Charcot – Marie – Tooth disease type 3, CMT3, нейропатия Дежерина – Сотта, Dejerine – Sottas neuropathy, DSN, болезнь Дежерина – Сотта, Dejerine – Sottas disease, МКБ-10 — G60.0) — редкое наследственное заболевание, которое характеризуется задержкой моторного развития, мышечной слабостью, сколиозом, выраженной потерей чувствительности конечностей, потерей координации движений и деформациями стоп. Заболевание в большинстве случаев дебютирует в младенчестве. Для синдрома Дежерина – Сотта существует только симптоматическая терапия.

Синдром Дежерина – Сотта связан с мутациями генов MPZ, EGR2, PMP22 и PRX.

Список синонимов: Синдром Дежерина – Сотта, Dejerine – Sottas syndrome, DSS, болезнь Шарко – Мари – Тута 3-го типа, Charcot – Marie – Tooth disease type 3, CMT3, нейропатия Дежерина – Сотта, Dejerine – Sottas neuropathy, DSN, болезнь Дежерина – Сотта, Dejerine – Sottas disease.

Синдром Дежерина – Сотта впервые описали Ж. Дежерин (J. Dejerine) и Ж. Сотта (J. Sottas) в 1893 г. на примере двух пациентов из одной семьи: Генри Роя (Henri Roy), у которого болезнь дебютировала в 14-летнем возрасте, и его сестры Фанни Рой (Fanny Roy) с дебютом в младенчестве. У пациентов наблюдались косолапость, кифосколиоз, слабость, мышечная атрофия, выраженная потеря чувствительности конечностей и нарушение координации движений [1].

Гены EGR2, PMP22, MPZ и PRX, связанные с развитием синдрома Дежерина – Сотта, были картированы в 1988, 1992, 1993 и 2001 гг. соответственно [2, 3, 4, 5].

Частота встречаемости заболевания составляет менее одного случая на 1 000 000 человек [6]. Частота встречаемости заболевания в РФ не установлена.

Для синдрома Дежерина – Сотта характерны как аутосомно-доминантный тип наследования (достаточно получить от родителей хотя бы одну копию «дефектного» гена, чтобы проявилась патология), так и аутосомно-рецессивный (болезнь проявляется в том случае, если ребенок получает от каждого из родителей по одной копии гена с мутацией, сами родители при этом являются бессимптомными носителями болезни) [7].

Заболевание в большинстве случаев дебютирует в младенчестве [7].

Синдром Дежерина – Сотта характеризуется задержкой моторного развития, мышечной слабостью, сколиозом, выраженной потерей чувствительности конечностей, потерей координации движений и деформациями стоп [7]. Мышечная слабость и мышечная атрофия появляются обычно в возрасте до трех лет. До подросткового возраста мышечная слабость прогрессирует медленно, а после стремительно усугубляется и приводит к тяжелым двигательным нарушениям. Слабость и атрофия сначала проявляются в ступнях и голенях, что приводит к затруднениям походки и проблемам с равновесием и координацией движений. Позже развивается слабость мышц рук и предплечий. У некоторых пациентов бывают непроизвольные колебательные движения глаз высокой частоты (нистагм) и легкая потеря слуха [8]. Синдром Дежерина – Сотта представляет собой тяжелый фенотип болезни Шарко – Мари – Тута [6]

Первичную диагностику заболевания проводит педиатр. Диагноз ставится на основании клинической картины, электронейрографии, консультации офтальмолога и отоларинголога. Диагноз подтверждается с помощью молекулярно-генетического анализа генов MPZ, EGR2, PMP22 и PRX.

Лечение синдрома Дежерина – Сотта симптоматическое. Оно включает в себя хирургическую коррекцию ортопедических нарушений. При нарушениях слуха применяются двусторонние цифровые слуховые аппараты. Пациентам необходимы систематические реабилитационные мероприятия (лечебная физкультура, массаж и т. д.). Также необходима физиотерапия и консультации психолога [8].

Прогноз напрямую зависит от тяжести пороков развития, выраженности клинических симптомов и сопутствующих осложнений. Прогрессирующее течение заболевания может стать причиной инвалидности.

Синдром Дежерина – Сотта связан с мутациями генов MPZ, EGR2, PMP22 и PRX [9, 10, 11]. Ген MPZ кодирует белок P0, представляющий собой важный компонент миелиновой оболочки. Ген EGR2 кодирует фактор транскрипции, который является основным регулятором миелинизации. Ген PMP22 кодирует белок PMP22, являющийся важным компонентом миелиновой оболочки периферических нервных волокон. Ген PRX кодирует белок, принимающий участие в процессах миелинизации периферических нервных волокон. Мутации перечисленных генов вызывают структурные и функциональные нарушения миелиновой оболочки, что приводит к задержке моторного развития, мышечной слабости, выраженной потере чувствительности и потере координации движений [9, 10, 11].

• Ген MPZ: c.499G>C (p.Gly167Arg)
• Ген MPZ: c.434A>C (p.Tyr145Ser)
• Ген MPZ: c.411C>T (p.Gly137=)
• Ген EGR2: c.1234G>A (p.Glu412Lys)
• Ген EGR2: c.1075C>T (p.Arg359Trp)
• Ген EGR2: c.407T>C (p.Val136Ala)
• Ген PMP22: c.449G>T (p.Gly150Val)
• Ген PMP22: c.449G>A (p.Gly150Asp)
• Ген PMP22: c.447C>A (p.Ser149Arg)
• Ген PRX: c.*3413C>T
• Ген PRX: c.2857C>T (p.Arg953Ter)
• Ген PRX: c.*1379C>T

1. Dejerine, J., Sottas, J. Sur la nevrite interstitielle hypertrophique et progressive de l'enfance. Comp. Rend. Soc. Biol. 45: 63-96, 1893.
2. Joseph, L. J., Le Beau, M. M., Jamieson, G. A., Jr., Acharya, S., Shows, T. B., Rowley, J. D., Sukhatme, V. P. Molecular cloning, sequencing, and mapping of EGR2, a human early growth response gene encoding a protein with 'zinc-binding finger' structure. Proc. Nat. Acad. Sci. 85: 7164-7168, 1988. Note: Erratum: Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 515 only, 1989 [PubMed: 3140236]
3. Takahashi, E., Takeda, O., Himoro, M., Nanao, K., Takada, G., Hayasaka, K. Localization of PMP-22 gene (candidate gene for the Charcot-Marie-Tooth disease 1A) to band 17p11.2 by direct R-banding fluorescence in situ hybridization. Jpn. J. Hum. Genet. 37: 303-306, 1992 [PubMed: 1297450]
4. Pham-Dinh, D., Fourbil, Y., Blanquet, F., Mattei, M.-G., Roeckel, N., Latour, P., Chazot, G., Vandenberghe, A., Dautigny, A. The major peripheral myelin protein zero gene: structure and localization in the cluster of Fc-gamma receptor genes on human chromosome 1q21.3-q23. Hum. Molec. Genet. 2: 2051-2054, 1993 [PubMed: 7509228]
5. Boerkoel, C. F., Takashima, H., Stankiewicz, P., Garcia, C. A., Leber, S. M., Rhee-Morris, L., Lupski, J. R. Periaxin mutations cause recessive Dejerine-Sottas neuropathy. Am. J. Hum. Genet. 68: 325-333, 2001. Note: Erratum: Am. J. Hum. Genet. 68: 557 only, 2001 [PubMed: 11133365]
6. База данных OrphaNet
7. Baets, J., Deconinck, T., De Vriendt, E., Zimon, M., Yperzeele, L., Van Hoorenbeeck, K., Peeters, K., Spiegel, R., Parman, Y., Ceulemans, B., Van Bogaert, P., Pou-Serradell, A., and 17 others. Genetic spectrum of hereditary neuropathies with onset in the first year of life. Brain 134: 2664-2676, 2011 [PubMed: 21840889]
8. Сайт Socialstyrelsen
9. Hobbelink, S., Brockley, C. R., Kennedy, R. A., Carroll, K., de Valle, K., Rao, P., Davis, M. R., Laing, N. G., Voermans, N. C., Ryan, M. M., & Yiu, E. M. (2018). Dejerine-Sottas disease in childhood-Genetic and sonographic heterogeneity. Brain and behavior, 8(4), e00919. https://doi.org/10.1002/brb3.919
10. Grosz, B. R., Golovchenko, N. B., Ellis, M., Kumar, K., Nicholson, G. A., Antonellis, A., & Kennerson, M. L. (2019). A de novo EGR2 variant, c.1232A > G p.Asp411Gly, causes severe early-onset Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 3 (Dejerine-Sottas Neuropathy). Scientific reports, 9(1), 19336. https://doi.org/10.1038/s41598-019-55875-4
11. Boerkoel, C. F., Takashima, H., Stankiewicz, P., Garcia, C. A., Leber, S. M., Rhee-Morris, L., Lupski, J. R. Periaxin mutations cause recessive Dejerine-Sottas neuropathy. Am. J. Hum. Genet. 68: 325-333, 2001. Note: Erratum: Am. J. Hum. Genet. 68: 557 only, 2001 [PubMed: 11133365]