Синдром Фрейзера

Синдром Фрейзера (Fraser syndrome; МКБ-10: Q87.0) — очень редкое наследственное заболевание, которое характеризуется множественными аномалиями развития органов. Отличительная особенность болезни — сочетание криптофтальма, синдактилии и аномалий мочеполовых путей.

Болезнь развивается в результате нарушения функции комплекса Фрейзера, который во время эмбрионального развития регулирует взаимодействия эпителия и соединительной ткани.

Лечение заболевания носит симптоматический характер.

Причиной развития болезни становятся мутации в генах FRAS1, GRIP1 и FREM2.

Первое описание болезни сделал в 1962 г. английский генетик Джордж Фрейзер (George Fraser). Он описал двух девочек из разных семей. У пациенток наблюдалось сочетание тяжелых врожденных пороков развития глаз, ушей, нёба, гортани, пальцев, тонкой кишки, почек и половых органов. В дальнейшем появлялись новые описания похожих клинических случаев, всех пациентов объединяло наличие криптофтальма и синдактилии. Болезнь была названа по фамилии врача, впервые ее описавшего [1–4].

Молекулярная причина болезни была установлена в 2003 г., когда удалось выявить мутации в гене FRAS1 у пациентов. В 2005 и 2012 гг. были обнаружены еще два связанных с болезнью гена: GRIP1 и FREM2 [5–7].

Синдром Фрейзера — крайне редкое заболевание. Встречается с частотой 2 случая на 1 млн новорожденных. В России зарегистрированы единичные случаи заболевания [8, 9].

Синдром Фрейзера связан с мутациями генов FRAS1, GRIP1 и FREM2. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем: для того, чтобы болезнь проявила себя, ребенку необходимо унаследовать патологический аллель и от матери, и от отца. Если оба родителя являются носителями мутантного аллеля, риск возникновения заболевания у их детей составляет 25 %, носительства мутации — 50 %, вероятность рождения ребенка без мутации — 25 %.

Болезнь характеризуется множественными аномалиями, которые заметны сразу после рождения ребенка. Поражаются глаза (одно- или двусторонний криптофтальм в сочетании с микроофтальмией/анофтальмией), мочевыводящие пути (агенезия почек, атрезия или гипоплазия мочевого пузыря) и половые органы (крипторхизм, клиторомегалия, «гениталии неопределенного типа»). Еще одна частая патология — кожная синдактилия на руках и ногах [10–13].

Также встречаются пороки развития сердца, аномалии голосового аппарата (гортани) или других отделов дыхательных путей, кишечника и скелета. У некоторых пациентов формируются аномалии лица, в том числе ушей или носа, расщепление верхней губы и нёба [10–13].

Диагностика синдрома Фрейзера в первую очередь основывается на клинических симптомах. Для этого используются шесть больших критериев (синдактилия, криптофтальм, аномалии мочеполового тракта, «гениталии неопределенного типа», аномалии трахеи и гортани и положительный семейный анамнез) и пять малых. Наличие трех больших, двух больших и двух малых или одного большого и трех малых критериев с большой вероятностью указывает на диагноз. Дополнительно проводится лабораторная и инструментальная диагностика. Для определения пола ребенка назначают кариотипирование. УЗИ органов брюшной полости выявляет аномалии строения внутренних органов. Подтверждает диагноз молекулярная диагностика: проводится поиск двуаллельных патогенных вариантов в генах FRAS1, GRIP1 и FREM2 [10–13].

В настоящее время лечение синдрома Фрейзера является симптоматическим и требует участия мультидисциплинарной команды, которая включает офтальмолога, хирурга, уролога, оториноларинголога и других специалистов. Пациентам требуется пластическая коррекция области глаз, ушей, пальцев и гениталий. При дыхательной недостаточности необходимо устранение аномалий развития хирургическим путем. При трудностях с кормлением используют назогастральный зонд. Может потребоваться симптоматическое лечение почечной недостаточности.

Дополнительно применяют корректирующие очки, слуховые аппараты. Назначают физиотерапию, трудотерапию. Пациенту и его семье требуется психологическая поддержка [8].

Точный прогноз развития заболевания неизвестен из-за его редкости. В известных случаях у 25 % новорожденных тяжелые аномалии приводили к летальному исходу, у остальных пациентов болезнь не сказывалась на продолжительности жизни.

С развитием синдрома Фрейзера ассоциированы мутации в генах FRAS1, GRIP1 и FREM2. При этом более половины известных случаев болезни связано с геном FRAS1.

Кодируемые генами FRAS1 и FREM2 одноименные белки являются частью группы белков комплекса FRAS1/FREM (комплекс Фрейзера). Белок GRIP1 направляет белки FRAS1 и FREM2 в нужную часть клетки, где те могут встроиться в комплекс. Комплекс Фрейзера локализуется на базальных мембранах. У эмбрионов он опосредует эпителиально-соединительнотканные взаимодействия, тем самым принимая участие в закладке органов [14–17].

Исследователи предполагают, что мутации приводят к нарушению программ апоптоза и образованию больших блистеров во время эмбрионального развития из-за дефектов эпидермальной адгезии. Комплекс Фрейзера также опосредует как инициацию развития почек, так и созревание и целостность их клубочков. В итоге потеря экспрессии компонентов комплекса приводит к развитию множественных аномалий строения органов [14–17].

• FRAS1,
• GRIP1,
• FREM2

1. Fraser, G. R. Our genetical 'load:' a review of some aspects of genetical variation. Ann. Hum. Genet. 25: 387–415, 1962.
2. François J. (1969). Syndrome malformatif avec cryptophtalmie [Malformative syndrome with cryptophthalmos]. Acta geneticae medicae et gemellologiae, 18(1), 18–50. https://doi.org/10.1017/s1120962300012294
3. Ide, C. H., & Wollschlaeger, P. B. (1969). Multiple congenital abnormalities associated with cryptophthalmia. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill.: 1960), 81(5), 638–644. https://doi.org/10.1001/archopht.1969.00990010640007
4. Azevêdo, E. S., Biondi, J., & Ramalho, L. M. (1973). Cryptophthalmos in two families from Bahia, Brazil. Journal of medical genetics, 10(4), 389–392. https://doi.org/10.1136/jmg.10.4.389
5. McGregor, L., Makela, V., Darling, S. M., Vrontou, S., Chalepakis, G., Roberts, C., Smart, N., Rutland, P., Prescott, N., Hopkins, J., Bentley, E., Shaw, A., Roberts, E., Mueller, R., Jadeja, S., Philip, N., Nelson, J., Francannet, C., Perez-Aytes, A., Megarbane, A., … Scambler, P. J. (2003). Fraser syndrome and mouse blebbed phenotype caused by mutations in FRAS1/Fras1 encoding a putative extracellular matrix protein. Nature genetics, 34(2), 203–208. https://doi.org/10.1038/ng1142
6. Jadeja, S., Smyth, I., Pitera, J. E., Taylor, M. S., van Haelst, M., Bentley, E., McGregor, L., Hopkins, J., Chalepakis, G., Philip, N., Perez Aytes, A., Watt, F. M., Darling, S. M., Jackson, I., Woolf, A. S., & Scambler, P. J. (2005). Identification of a new gene mutated in Fraser syndrome and mouse myelencephalic blebs. Nature genetics, 37(5), 520–525. https://doi.org/10.1038/ng1549
7. Vogel, M. J., van Zon, P., Brueton, L., Gijzen, M., van Tuil, M. C., Cox, P., Schanze, D., Kariminejad, A., Ghaderi-Sohi, S., Blair, E., Zenker, M., Scambler, P. J., Ploos van Amstel, H. K., & van Haelst, M. M. (2012). Mutations in GRIP1 cause Fraser syndrome. Journal of medical genetics, 49(5), 303–306. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2011-100590
8. Bouaoud, J., Olivetto, M., Testelin, S., Dakpe, S., Bettoni, J., & Devauchelle, B. (2020). Fraser syndrome: review of the literature illustrated by a historical adult case. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. doi:10.1016/j.ijom.2020.01.007
9. Брюханова Н. О., Мещерякова Т. И., Жилина С. С., Зинченко Р. А., Сидоренко Е. Е., & Климчук О. В. (2014). Синдром Фрейзера (описание клинического случая). Детская больница, (1), 41–44.
10. Barisic, I., Odak, L., Loane, M., Garne, E., Wellesley, D., Calzolari, E., Dolk, H., Addor, M. C., Arriola, L., Bergman, J., Bianca, S., Boyd, P. A., Draper, E. S., Gatt, M., Haeusler, M., Khoshnood, B., Latos-Bielenska, A., McDonnell, B., Pierini, A., Rankin, J., … Tenconi, R. (2013). Fraser syndrome: epidemiological study in a European population. American journal of medical genetics. Part A, 161A(5), 1012–1018. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35839
11. van Haelst, M. M., Maiburg, M., Baujat, G., Jadeja, S., Monti, E., Bland, E., Pearce, K., Fraser Syndrome Collaboration Group, Hennekam, R. C., & Scambler, P. J. (2008). Molecular study of 33 families with Fraser syndrome new data and mutation review. American journal of medical genetics. Part A, 146A(17), 2252–2257. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32440
12. Dumitru, A., Costache, M., Lazaroiu, A. M., Simion, G., Secara, D., Cirstoiu, M., Emanoil, A., Georgescu, T. A., & Sajin, M. (2016). Fraser Syndrome - a Case Report and Review of Literature. Maedica, 11(1), 80–83.
13. Van Haelst, M. M., Scambler, P. J., Fraser Syndrome Collaboration Group, & Hennekam, R. C. (2007). Fraser syndrome: a clinical study of 59 cases and evaluation of diagnostic criteria. American Journal of Medical Genetics Part A, 143(24), 3194-3203.
14. Pavlakis, E., Chiotaki, R., & Chalepakis, G. (2011). The role of Fras1/Frem proteins in the structure and function of basement membrane. The international journal of biochemistry & cell biology, 43(4), 487–495.
15. Short, K., Wiradjaja, F., & Smyth, I. (2007). Let's stick together: the role of the Fras1 and Frem proteins in epidermal adhesion. IUBMB life, 59(7), 427–435.
16. Pitera, J. E., Scambler, P. J., & Woolf, A. S. (2008). Fras1, a basement membrane-associated protein mutated in Fraser syndrome, mediates both the initiation of the mammalian kidney and the integrity of renal glomeruli. Human molecular genetics, 17(24), 3953-3964.
17. Hiroyasu, S., & Jones, J. C. (2014). A new component of the Fraser complex. Journal of Investigative Dermatology, 134(5), 1192–1193.