Синдром Шегрена – Ларссона

Синдром Шегрена – Ларссона (Sjogren-Larsson syndrome, SLS, МКБ-10 — Q87.1) — это редкое наследственное заболевание, которое характеризуется ихтиозом, умственной отсталостью, спастическим параличом конечностей и судорогами. Заболевание дебютирует еще до рождения или в младенчестве. Лечение заболевания носит симптоматический характер. Прогноз напрямую зависит от тяжести пороков развития, выраженности клинических симптомов и сопутствующих осложнений. Пациенты нуждаются в постоянном клиническом наблюдении, в том числе в пожизненном уходе.

Синдром Шегрена – Ларссона связан с мутациями гена ALDH3A2.

Заболевание впервые описали шведские неврологи К. Г. Т. Шегрен (K. G. T. Sjogren) и Т. К. Ларссон (T. K. Larsson) в 1957 г. на примере пациентов из северной Швеции, у которых наблюдалась олигофрения в сочетании с врожденным ихтиозом (сухая, шелушащаяся кожа) и спастическими расстройствами (расстройства, связанные с повышенным тонусом мышц конечностей, возрастающим при напряжении и вызывающим сопротивление при пассивном движении) [1].

Заболевание входит в группу наследственных спастических параплегий (от греч. παραπληγίη (paraplegia: «para» — около и «plēgē» — удар, поражение)) — группу дегенеративных заболеваний, связанных с прогрессирующим повышением мышечного тонуса в нижних конечностях, параличом конечностей и потерей двигательной активности.

Ген ALDH3A2, вовлеченный в патогенез синдрома Шегрена – Ларссона, был картирован в 1996 г. [2].

Распространенность наследственных спастических параплегий (НСП), к которым относится синдром Шегрена – Ларссона, составляет около 3,8 случаев на 100 000 человек в общей популяции (1,95 случаев на 100 000 человек для доминантных форм НСП и 1,88 случаев на 100 000 человек для рецессивных) [3].

Частота встречаемости синдрома Шегрена – Ларссона в мире составляет 1 случай на 250 000 человек. В Швеции синдром встречается чаще из-за эффекта основателя [4].

Для заболевания характерен аутосомно-рецессивный тип наследования: болезнь проявляется в том случае, если ребенок получает от каждого из родителей по одной копии гена с мутацией, сами родители при этом являются бессимптомными носителями болезни [5].

Заболевание дебютирует еще до рождения или в младенчестве [3, 4]. Неврологические симптомы появляются в течение первых двух лет жизни [4]. Дебют спастической параплегии может приходиться на грудной возраст или может быть отсрочен вплоть до 10 лет [3].

Синдром Шегрена – Ларссона характеризуется ихтиозом (сухие корочки и чешуйчатое шелушение в виде рыбьей чешуи) с преимущественным поражением лица, сгибательных поверхностей конечностей, ладоней и стоп, зудом, умственной отсталостью и спастическим параличом (парализованные мышцы находятся в состоянии спазма, конечность оказывается сведенной и движения совершаются с трудом) конечностей.

У ряда пациентов наблюдается гипертелоризм (увеличенное расстояние между глазами), истончение роговицы, пигментная дегенерация сетчатки, гипоплазия зубов, низкорослость, кифоз (сутулость, искривление позвоночника в переднезадней плоскости), судороги и эпилептические припадки (30–50 % случаев).

Пациенты, как правило, рождаются недоношенными. Большинство больных самостоятельно не ходят из-за спастического пареза ног (расстройства произвольных движений, возникающие при поражении центрального двигательного нейрона на любом его участке).

Двигательные расстройства имеют стационарное течение и напоминают по клинической картине детский церебральный паралич (ДЦП) [3, 4]. Умственная отсталость варьирует от легкой до тяжелой степени, часто наблюдаются задержка речевого развития и дизартрия (тяжелое расстройство речи, при котором она становится нечленораздельной и невнятной). Часто встречаются фотофобия (болезненная чувствительность глаза к свету, при которой его попадание вызывает у человека неприятные ощущения в глазах) и миопия [4].

Первичную диагностику заболевания проводит педиатр. Диагноз ставится на основании клинической картины, КТ и МРТ головного мозга (у больных обнаруживается дегенерация нейронов коры больших полушарий мозга, мозжечка и базальных ганглиев с демиелинизацией белого вещества), ЭЭГ головного мозга, нейрокогнитивных тестов и офтальмологического обследования с фотографией сетчатки и оптической когерентной томографией (ОКТ). Для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического анализа гена ALDH3A2. Для данного заболевания возможна пренатальная диагностика на основании биопсии ворсин хориона или амниоцентеза с последующим молекулярно-генетическим анализом гена ALDH3A2 [3, 4].

Лечение заболевания носит симптоматический характер. Пациентам необходимы систематические нейрореабилитационные мероприятия (лечебная физкультура, массаж и т. д.). Также показана физиотерапия и консультации психолога. В ряде случаев требуется специальное обучение [4]. Лечение ихтиоза заключается в местном применении увлажняющих кремов и кератолитических средств. Пациентам назначаются противосудорожные препараты [4].

Прогноз напрямую зависит от тяжести пороков развития, выраженности клинических симптомов и сопутствующих осложнений. Пациенты нуждаются в постоянном клиническом наблюдении, в том числе в пожизненном уходе [4].

Синдром Шегрена – Ларссона связан с мутациями гена ALDH3A2 [6, 7]. Ген ALDH3A2 кодирует фермент — жирную альдегиддегидрогеназу FALDH, который катализирует окисление длинноцепочечных алифатических альдегидов, образующихся в результате метаболизма алкоголя и перекисного окисления липидов, до жирных кислот. Мутации гена ALDH3A2 приводят к дефициту жирной альдегиддегидрогеназы, который связан с ихтиозом, умственной отсталостью, спастичностью и судорогами [6, 7].

• Ген ALDH3A2: c.641G>A (p.Cys214Tyr)
• Ген ALDH3A2: c.943C>T (p.Pro315Ser)
• Ген ALDH3A2: c.798G>C (p.Lys266Asn)

1. Sjogren, T., Larsson, T. Oligophrenia in combination with congenital ichthyosis and spastic disorders: a clinical and genetic study. Acta Psychiat. Neurol. Scand. 32 (suppl. 113): 1-112, 1957.[PubMed: 13434968]
2. De Laurenzi, V., Rogers, G. R., Hamrock, D. J., Marekov, L. N., Steinert, P. M., Compton, J. G., Markova, N., Rizzo, W. B. Sjogren-Larsson syndrome is caused by mutations in the fatty aldehyde dehydrogenase gene. Nature Genet. 12: 52-57, 1996.[PubMed: 8528251]
3. Смагулова А.Р., Кадржанова Г.Б., Избасарова А.Ш., Сейтказыкызы А., & Сарбасова К.С. (2018). Синдром Шегрена-Ларссона. Вестник Казахского Национального медицинского университета, (3), 431-435.
4. База данных Orpha.net
5. Gedde-Dahl, T., Jr., Rajka, G., Larsen, T. E., Jellum, E. Autosomal recessive ichthyosis in Norway: II. Sjogren-Larsson-like ichthyosis without CNS or eye involvement. Clin. Genet. 26: 242-244, 1984.
6. Liu, Y. D., Lin, H. J., Li, C. Y., Sun, G. F., Hu, X. B., Ma, M. Y., Sun, Y., Feng, B. Z., Li, Q. B., & Kong, Q. X. (2020). Compound heterozygous mutations in the ALDH3A2 gene cause Sjögren-Larsson syndrome: a case report. The International journal of neuroscience, 130(11), 1156–1160. https://doi.org/10.1080/00207454.2020.1716750
7. Rajeshwari, M., Karthi, S., Singh, R., Efthymiou, S., Gowda, V. K., Varalakshmi, P., Srinivasan, V. M., Houlden, H., Keller, M. A., Rizzo, W. B., & Ashokkumar, B. (2021). Novel ALDH3A2 mutations in structural and functional domains of FALDH causing diverse clinical phenotypes in Sjögren-Larsson syndrome patients. Human mutation, 42(8), 1015–1029. https://doi.org/10.1002/humu.24236