Спинальная мышечная атрофия III типа

Спинальная мышечная атрофия (СМА) III типа (ювенильная СМА, болезнь Кугельберга – Веландера), код по МКБ-10 G12.1, — наследственное заболевание, вызываемое прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга, которая приводит к мышечной атрофии и слабости. Традиционно СМА классифицируется по возрасту начала развития болезни, степени ее тяжести и максимальной двигательной функции. У детей с III типом СМА начало заболевания приходится на 18-й и более месяц жизни, ребенок может стоять и ходить. Наиболее часто первые признаки болезни появляются в возрасте от 2 до 7 лет. Больные начинают испытывать трудности при ходьбе, беге, подъеме по лестнице и подъеме из положения на корточках [1].

Е. Кугельберг (Е. Kugelberg) и Л. Веландер (L. Welander) в 1956 г. сообщили о пяти детях с ювенильной (подростковой) формой спинальной мышечной атрофии. Начало ювенильной формы отмечали от 2 до 17 лет. Для больных была характерна атрофия и слабость мышц конечностей, а подергивания (фасцикуляции) являлись самым важным дифференциальным признаком.

В 1978 г. Дж. Перн (J. Pearn) сообщил о синдроме атрофии мышц позвоночника с грубой гипертрофией икроножных мышц и медленно прогрессирующим клиническим течением [8].

М. Фрайдакис (M. Fraidakis) в 2012 г. сообщил о двух неродственных французских мужчинах в возрасте 44 и 50 лет с СМА типа III. У обоих была медленно прогрессирующая слабость нижних конечностей, начавшаяся в подростковом возрасте. В возрасте 44 лет у первого пациента наблюдалась амиотрофия нижних конечностей, слабость верхних конечностей и отсутствие рефлексов нижних конечностей; он использовал трость, чтобы ходить. Мышечная биопсия и электромиография показали хронический патологический процесс в мышцах. У второго пациента возникли мышечные спазмы, и он был вынужден передвигаться на инвалидной коляске с 48 лет. Физическое обследование показало тяжелый двигательный дефицит и амиотрофию в тазовых и плечевых поясах и проксимальных отделах конечностей, а также умеренный двигательный дефицит и амиотрофию в мышцах дистальных отделов конечностей. Ученый прокомментировал относительно легкое течение заболевания у этих пациентов и предположил, что существуют вероятные компенсаторные факторы, влияющие на экспрессию генов SMN [7].

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота встречаемости в мире: 1 случай на 6 000–10 000 новорожденных, частота встречаемости в России неизвестна [1].

Следует обратиться к педиатру или детскому неврологу при наличии следующих симптомов: мелкие тремороподобные движения рук и пальцев, у детей старшего возраста сколиоз, контрактуры и боли в суставах. Детям, которые могут самостоятельно ходить, рекомендуется проводить оценку эффективности откашливания, деформации грудной клетки и акта дыхания (частоты дыхания, наличия парадоксального дыхания), цвета кожных покровов, оценку легочных функций: спирометрию, объем легких, функцию дыхательных мышц. Рекомендуется установить частоту инфекционных заболеваний и антибиотикотерапии за последние 12 месяцев, провести биохимический анализ крови, электронейромиографию, ДНК-исследование генов. В отдельных случаях применяются биопсия мышечной ткани, ультразвуковое исследование мышц и резонансная томография мышц и головного мозга. В случае рождения в семье детей с подобной патологией требуется медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика при последующих беременностях. Скрининговые исследования для всех новорожденных планово не выполняются. Самым важным диагностическим исследованием больного с подозрением на СМА должен быть тест, определяющий мутацию гена SMN. Прямая ДНК-диагностика позволяет определить наличие/отсутствие 7 и 8 экзонов генов SMNt и SMNc. Самым точным является количественный анализ, определяющий число копий генов SMNt и SMNc, что позволяет установить тип спинальной мышечной атрофии. При третьем типе копий гена SMNc не меньше 3-х [1–5].

На сегодняшний день наиболее доступным методом лечения является симптоматическое, включающее лекарства, которые улучшают прохождение нервных импульсов. Назначаются ноотропные препараты, основная задача которых — улучшение работы головного мозга, а также биологически активные добавки, способствующие улучшению обмена веществ. Показана витаминотерапия, в частности прием витаминов группы B. Важными методами лечения также являются массаж, физиотерапия, нейромышечная стимуляция [1–3].

Этиотропная терапия, направленная на устранение причин заболевания, находится в стадии разработки. Препарат SPINZARA, представленный компанией Biogen, модулирует пути преобразования гена SMN2, что приводит к увеличению количества функционального белка SMN. Препарат вводится в спинной мозг.

Еще один новый препарат — CK2127107 производства Cytokinetics — представляет собой мышечный активатор, предназначенный для перорального приема. Препарат воздействует на нервно-мышечную передачу путем активации белка тропонина в мышцах.

Таким образом, возможно этиотропное лечение малыми молекулами, однако в связи с ограниченным жизненным циклом этих молекул, требуется пожизненное введение таких препаратов [4].

На сегодняшний день в России возможно проведение прямой и косвенной ДНК- диагностики и пренатальной ДНК-диагностики, что резко снижает риск повторного рождения больного ребенка в семье [3].

Мутации в гене SMN, кодирующем белок выживаемости мотонейронов (survival motor neuron), приводят к развитию спинальной мышечной атрофии как раннего детского, так и позднего детского возраста с аутосомно-рецессивным типом наследования. Существует 2 гена SMN: SMN1, или теломерный SMNt, и SMN2, или центромерный SMNc, названные в соответствии с их расположением. Мутации, в частности нуклеотидная замена 6C>T в 7-м экзоне гена SMN2, приводят к изменению функционирования РНК и отсутствию 7-го экзона примерно в 90 % транскриптов гена SMN2. По этой причине ген SMN2 является источником синтеза измененной, нестабильной и быстро разрушающейся изоформы белка SMN2, неспособного компенсировать последствия делеций в SMN1. В норме белок SMN (белок выживаемости мотонейронов) способствует росту нейронов и формированию нервно-мышечного соединения. При подавлении его синтеза происходят: «неправильное» управление аксонами, снижение скорости роста и размеров аксонов, формирование аномальных пресинаптических терминалей аксонов двигательных нейронов. При этом в спинном мозге происходит прогрессирующая потеря мотонейронов в передних рогах спинного мозга, что в первую очередь проявляется атрофиями проксимальных мышц конечностей [1–3].

• SMN1 (5q13.2) — делеции экзонов 7 и/или 8
• SMN2 (5q13.2).

• Союз родителей детей-инвалидов и взрослых пациентов со спинальной мышечной атрофией «Семьи СМА»

1. Влодавец Д. В. и др. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по диагностике и лечению спинальных мышечных атрофий у детей. – Москва, 2013.
2. Забненкова В. В., Дадали Е. Л., Поляков А. В. Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I–IV: особенности молекулярно-генетической диагностики // Нервно-мышечные болезни. – 2013. – № 3.
3. Селивёрстов Ю. А., Клюшников С. А., Иллариошкин С. Н. Спинальные мышечные атрофии: понятие, дифференциальная диагностика, перспективы лечения //Нервные болезни. – 2015. – № 3.
4. Шаймурзин М. Р. ИНТЕГРИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ СПИНАЛЬНЫХ АМИОТРОФИЙ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА // Материалы конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 80-летию Чеченского государственного университета. – 2018. – С. 147–153.
5. Dubowitz V. Enzyme histochemistry of skeletal muscle. 3. Neurogenic muscular atrophies //Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. – 1966. – Т. 29, № 1. – С. 23.
6. Kugelberg, E., Welander, L. Heredofamilial juvenile muscular atrophy simulating muscular dystrophy. Arch. Neurol. Psychiat. 75: 500-509, 1956.
7. Fraidakis, M. J., Drunat, S., Maisonobe, T., Gerard, B., Pradat, P. F., Meininger, V., Salachas, F. Genotype-phenotype relationship in 2 SMA III patients with novel mutations in the Tudor domain. Neurology 78: 551-556, 2012.
8. Pearn, J., Bundey, S., Carter, C. O., Wilson, J., Gardner-Medwin, D., Walton, J. N. A genetic study of subacute and chronic spinal muscular atrophy in childhood: a nosological analysis of 124 index patients. J. Neurol. Sci. 37: 227-248, 1978