Спинально-бульбарная мышечная атрофия Кеннеди
Краткое описание
Спинально-бульбарная мышечная атрофия Кеннеди (СБМА, бульбароспинальная амиотрофия Кеннеди, МКБ-10 — G12.2) — редкое нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией мышц конечностей, нарушениями речи и глотания, характерными эндокринными расстройствами. Заболевание дебютирует у мужчин после 40 лет. Болезнь характеризуется медленно прогрессирующим течением.
Спинально-бульбарная мышечная атрофия Кеннеди обусловлена мутациями гена AR.
Историческая справка
Распространенность и тип наследования
Заболевание является редким. Частота встречаемости составляет 2,5 случая на 100 000 мужчин [3].
Спинально-бульбарная мышечная атрофия Кеннеди представляет собой X-сцепленное рецессивное заболевание [3]. Болезнь связана с дефектом гена AR, расположенного на половой Х-хромосоме, и проявляется только в случае, если другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена у человека нет. Поэтому подавляющее большинство больных — мальчики (XY), т. к. у них есть только одна Х-хромосома. Девочки (XX) могут заболеть лишь в том случае, если дефектные гены на Х-хромосоме унаследованы и от отца, и от матери. Девочка с одной копией «дефектного» гена будет клинически здорова, но останется носительницей заболевания, которое может передаться ее будущим детям [4]. Встречаются как семейные, так и спорадические формы заболевания.
Диагностика
Заболевание дебютирует у мужчин после 40 лет. Средний возраст начала заболевания — 45–55 лет [5]. Реже встречаются случаи начала болезни в возрасте до 40 и после 70 лет [6, 7].
Начальными проявлениями болезни обычно являются слабость и атрофия мышц проксимальных отделов верхних конечностей, спонтанные фасцикуляции (подергивания), ограничение активных движений в руках и снижение сухожильных рефлексов. По мере прогрессирования заболевания развиваются бульбарные симптомы, вызванные поражением черепных нервов (языкоглоточного, блуждающего и подъязычного), которые проявляются фибрилляциями языка, дизартрией (нарушения речи), дисфагией (нарушения глотания), слабостью лицевой мускулатуры. Наблюдаются характерные эндокринные нарушения: частичная нечувствительность к андрогенам, гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), тестикулярная атрофия (атрофия яичек) [8].
Первичную диагностику заболевания проводит невролог. Диагноз ставится на основании клинической картины, электромиографии (ЭМГ) и исследования гормонального профиля (наблюдается снижение уровня тестостерона). Диагноз подтверждается с помощью молекулярно-генетического анализа гена AR [8].
Лечение
В настоящее время эффективного лечения cпинально-бульбарной мышечной атрофии Кеннеди не существует. Основу ведения больных составляет симптоматическое лечение, включающее в себя ноотропные препараты и витамины группы В, умеренные физические нагрузки и предупреждение соматических осложнений [9].
Болезнь характеризуется медленно прогрессирующим течением с весьма высокой продолжительностью жизни. Период выживаемости составляет 27–30 лет, средний возраст смерти — 70–75 лет [5].
Молекулярные механизмы
Развитие спинально-бульбарной мышечной атрофии Кеннеди связано с мутацией гена андрогенного рецептора AR. Мутация заключается в экспансии тандемных CAG-повторов в 1-м экзоне гена AR. В норме число копий CAG составляет 10–36, тогда как больные амиотрофией Кеннеди имеют увеличенное число тандемных повторов — от 38 до 72 [10]. На белковом уровне мутация проявляется патологическим удлинением соответствующего полиглутаминового участка белка, что лишь незначительно влияет на функцию андрогенного рецептора (у больных отмечается умеренное снижение чувствительности к действию андрогенов), однако приводит к тому, что белок приобретает новые цитотоксические свойства и способствует формированию патологических внутриядерных включений. У больных в пораженных нейронах выявляются внутриядерные белковые полиглутаминсодержащие включения, что позволяет отнести данное заболевание к группе полиглутаминовых болезней [10].
Ссылки
- Kennedy, W. R., Alter, M., Sung, J. H. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 18: 671-680, 1968 [PubMed: 4233749]
- Brown, C. J., Goss, S. J., Lubahn, D. B., Joseph, D. R., Wilson, E. M., French, F. S., Willard, H. F. Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to Xq11-12 and description of a DNA polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 44: 264-269, 1989 [PubMed: 2563196]
- Andrew S, Goldberg Y, Hayden M. Rethinking Genotype and Phenotype Correlations in Polyglutamine Expansion Disorders. Human Molecular Genetics. 1997;6(12):2005-2010 [doi: 10.1093/hmg/6.12.2005]
- Schoenen, J., Delwaide, P. J., Legros, J. J., Franchimont, P. Motoneuropathie hereditaire: la forme proximale de l'adulte liee au sexe (ou maladie de Kennedy): observations cliniques et neuroendocrinologiques. J. Neurol. Sci. 41: 343-357, 1979 [PubMed: 108363]
- Guidetti D, Sabadini R, Ferlini A, Torrente I. Epidemiological survey of Xlinked bulbar and spinal muscular atrophy, or Kennedy disease, in the province of Reggio Emilia, Italy. European Journal of Epidemiology. 2001;17(6): 587-591 [doi: 10.1023/a:1014580219761]
- Doyu M, Sobue G, Mitsuma T, Uchida M, Iwase T, Takahashi A. Very late onset X- linked recessive bulbospinal neuronopathy: mild clinical features and a mild increase in the size of tandem CAG repeat in androgen receptor gene. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 1993;56(7):832-833 [doi: 10.1136/jnnp.56.7.832]
- Echaniz-Laguna A, Rousso E, Anheim M, Cossee M, Tranchant C. A family with early- onset and rapidly progressive X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Neurology. 2005;64(8):1458-1460 [doi: 10.1212/01.wnl.0000158617. 41819.f3]
- С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская. Семейный случай спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди. Клинический разбор Научного центра неврологии РАМН // Атмосфера. Нервные болезни. 2018. - №1. - С. 32 – 35
- Исайкин А.И., Черненко О.А., Самхаева Н.Д., Шагбазян А.Э. Бульбароспинальная амиотрофия Кеннеди с синдромом патологической мышечной утомляемости // Неврологический журнал. – 2015. – Т. 20. – №2. – С. 32 – 37
- La Spada, A., Fischbeck, K. H. Androgen receptor gene defect in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 49 (suppl.): 20 only, 1991