Врожденный синдром короткой тонкой кишки

Врожденный синдром короткой тонкой кишки (ВСКТК, congenital short bowel syndrome, CSBS, МКБ-10 — Q43.8) — редкое наследственное заболевание, которое характеризуется хронической диареей, рвотой, водно-электролитными нарушениями и прогрессирующей гипотрофией в первые недели жизни, которые связаны с уменьшением всасывательной поверхности тонкой кишки за счет значительного уменьшения ее длины.

Синдром связан с мутациями генов CLMP (OMIM 611693) и FLNA (OMIM 300017).

Список синонимов: Врожденный синдром короткой тонкой кишки, ВСКТК, congenital short bowel syndrome, CSBS.

Врожденный синдром короткой тонкой кишки, впервые описанный Дж. Р. Гамильтоном (J. R. Hamilton) в 1969 г. на примере 7-летней девочки, которая с четырехмесячного возраста страдала хронической диареей и задержкой в развитии. Длина ее тонкой кишки составляла всего 40 см [1].

Гены CLMP и FLNA были картированы в 2004 г. и 1993 г. соответственно [2, 3].

На сегодняшний день в мировой литературе сообщается только о 43 случаях заболевания [4].

ВСКТК, ассоциированный с мутациями в гене CLMP, наследуется по аутосомно-рецессивному типу: болезнь проявляется в том случае, если ребенок получает от каждого из родителей по одной копии гена с мутацией, сами родители при этом являются бессимптомными носителями болезни [5, 6].

ВСКТК, ассоциированный с мутациями в гене FLNA, имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. FLNA расположен на половой Х-хромосоме, поэтому болезнь проявляется только в случае, если другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена у человека нет. Это значит, что подавляющее большинство больных — мальчики (XY), т. к. у них есть только одна Х-хромосома. Девочки (XX) могут заболеть лишь в том случае, если дефектные гены на Х-хромосоме унаследованы и от отца, и от матери. Девочка с одной копией «дефектного» гена будет клинически здорова, но останется носительницей заболевания, которое может передаться ее будущим детям [4].

Синдром короткой тонкой кишки (СКТК) — патологический синдром, обусловленный уменьшением всасывательной поверхности тонкой кишки за счет значительного уменьшения ее длины, проявляющийся мальабсорбцией (нарушение всасывания питательных веществ в кишечнике), мальдигестией (комплекс кишечных симптомов, причиной которых является недостаточное переваривание пищевых веществ), мальнутрицией (патологическое состояние, обусловленное несоответствием поступления и расхода питательных веществ, приводящее к снижению массы тела) и расстройствами гомеостаза. Данный синдром может быть врожденным или же развиваться в результате хирургического удаления значительной части тонкой кишки [4, 7].

Врожденная форма заболевания дебютирует в неонатальном периоде и младенчестве. У большинства детей ВСКТК манифестирует рвотой и диареей, приводящими к тяжелой белково-энергетической недостаточности [4, 7].

В норме длина тонкой кишки коррелирует с длиной тела. Средняя длина тонкой кишки у доношенных новорождённых составляет около 240 см, увеличиваясь до 430 см в возрасте 15 лет. ВСКТК развивается, если на момент рождения тонкая кишка имеет длину менее 75 см [4, 7].

Первичную диагностику заболевания проводит неонатолог, педиатр или терапевт. При проведении рентгенологических исследований желудочно-кишечного тракта можно заподозрить наличие врожденного порока и предположить длину кишечника, однако верифицируется диагноз врожденного синдрома короткой тонкой кишки при лапароскопии или лапаротомии. Для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического анализа генов CLMP и FLNA [4].

Как и большинство наследственных заболеваний, данный синдром не имеет специфического лечения. Важнейшим компонентом в лечении этих пациентов является парентеральное питание с ранним расширением энтерального кормления. Однако длительное парентеральное питание сопровождается риском развития осложнений: печеночной недостаточности, катетер-ассоциированного сепсиса и катетер-индуцированного венозного тромбоза с потерей сосудистого доступа [4].

В случаях врожденного синдрома короткой тонкой кишки, о которых сообщалось в литературе, 1/3 пациентов дожили в среднем до 5,8 года (диапазон — от 1 года до 18 лет), 2/3 детей умерли в возрасте от нескольких дней до 7 месяцев. Ранняя хирургическая коррекция мальротации и длительное сбалансированное парентеральное питание являются ведущими компонентами успешного лечения детей с ВСКТК. Долгосрочная выживаемость детей с врожденным синдромом короткой тонкой кишки в настоящее время возможна при условии своевременной диагностики, раннего оперативного лечения, проведения длительной инфузионной поддержки с полноценным парентеральным питанием [4].

Синдром связан с мутациями генов CLMP и FLNA. Ген CLMP экспрессируется в эпителиальных клетках различных тканей, в том числе кишечника, и, следовательно, потеря функции этого гена может вызвать нарушение пролиферации в тонкой кишке. Ген FLNA кодирует актинсвязывающий белок филамин-А. Мутации в гене FLNA приводят к развитию различных синдромов множественных врожденных пороков развития [4, 8, 9, 10, 11, 12, 13].

Гены CLMP и FLNA.

1. Hamilton, J. R., Reilly, B. J., Morecki, R. Short small intestine associated with malrotation: a newly described congenital cause of intestinal malabsorption. Gastroenterology 56: 124-136, 1969.[PubMed: 5765427]
2. Raschperger, E., Engstrom, U., Pettersson, R. F., Fuxe, J. CLMP, a novel member of the CTX family and a new component of epithelial tight junctions. J. Biol. Chem. 279: 796-804, 2004.[PubMed: 14573622]
3. Gorlin, J. B., Henske, E., Warren, S. T., Kunst, C. B., D'Urso, M., Palmieri, G., Hartwig, J. H., Bruns, G., Kwiatkowski, D. J. Actin-binding protein (ABP-280) filamin gene (FLN) maps telomeric to the color vision locus (R/GCP) and centromeric to G6PD in Xq28. Genomics 17: 496-498, 1993.[PubMed: 8406501]
4. Дьяконова Е.Ю., Гурская А.С., Наковкин О.Н., Казакова К.А., Варичкина М.А., Журкова Н.В., Баязитов Р.Р., Ахмедова Д.М., Тарзян А.О., Щукина А.А. Врожденный синдром короткой тонкой кишки: клиническое наблюдение и обзор литературы. Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2020; 179(4):91-97. https://doi.org/10.24884/0042-4625-2020-179-4-91-97
5. Huysman, W. A., Tibboel, D., Bergmeijer, J. H., Molenaar, J. C. Long-term survival of a patient with congenital short bowel and malrotation. J. Pediat. Surg. 26: 103-105, 1991.[PubMed: 2005514]
6. Schalamon, J., Schober, P. H., Gallippi, P., Matthyssens, L., Hollwarth, M. E. Congenital short bowel: a case study and review of the literature. Europ. J. Pediat. Surg. 9: 248-250, 1999.[PubMed: 10532268]
7. van der Werf, C. S., Wabbersen, T. D., Hsiao, N.-H., Paredes, J., Etchevers, H. C., Kroisel, P. M., Tibboel, D., Babarit, C., Schreiber, R. A., Hoffenberg, E. J., Vekemans, M., Zeder, S. L., and 9 others. CLMP is required for intestinal development, and loss-of-function mutations cause congenital short-bowel syndrome. Gastroenterology 142: 453-462, 2012.[PubMed: 22155368]
8. Alves, M. M., Halim, D., Maroofian, R., de Graaf, B. M., Rooman, R., van der Werf, C. S., Van de Vijver, E., Mehrjardi, M. Y. V., Aflatoonian, M., Chioza, B. A., Baple, E. L., Dehghani, M., Crosby, A. H., Hofstra, R. M. W. Genetic screening of congenital short bowel syndrome patients confirms CLMP as the major gene involved in the recessive form of this disorder. Europ. J. Hum. Genet. 24: 1627-1629, 2016.[PubMed: 27352967]
9. Rathjen, F. G., & Jüttner, R. (2023). The IgSF Cell Adhesion Protein CLMP and Congenital Short Bowel Syndrome (CSBS). International journal of molecular sciences, 24(6), 5719. https://doi.org/10.3390/ijms24065719
10. Ou, F. F., Li, M. J., Mei, L. B., Lin, X. Z., & Wu, Y. A. (2022). Congenital Short-Bowel Syndrome Is Associated With a Novel Deletion Mutation in the CLMP Gene: Mutations in CLMP Caused CSBS. Frontiers in pediatrics, 9, 778859. https://doi.org/10.3389/fped.2021.778859
11. Wang, Y., Chen, S., Yan, W., Lu, L., Tao, Y., Xiao, Y., & Cai, W. (2021). Congenital Short-Bowel Syndrome: Clinical and Genetic Presentation in China. JPEN. Journal of parenteral and enteral nutrition, 45(5), 1009–1015. https://doi.org/10.1002/jpen.1974
12. Chuang, Y. H., Fan, W. L., Chu, Y. D., Liang, K. H., Yeh, Y. M., Chen, C. C., Chiu, C. H., & Lai, M. W. (2020). Whole-Exome Sequencing Identified Novel CLMP Mutations in a Family With Congenital Short Bowel Syndrome Presenting Differently in Two Probands. Frontiers in genetics, 11, 574943. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.574943
13. Gharesouran, J., Esfahani, B. S., Valilou, S. F., Moradi, M., Mousavi, M. H., & Rezazadeh, M. (2019). First Report of Congenital Short Bowel Syndrome in an Iranian Patient Caused by a Mutation in the CLMP Gene. Journal of pediatric genetics, 8(2), 73–80. https://doi.org/10.1055/s-0038-1675339