Инфантильная болезнь Рефсума

Инфантильная болезнь Рефсума (Infantile Refsum disease, IRD; МКБ-10: G60.1) — редкое наследственное заболевание из группы пероксисомных болезней спектра синдрома Цельвегера. В эту группу заболеваний также входят синдром Цельвегера и неонатальная адренолейкодистрофия. Инфантильная болезнь Рефсума — наиболее легкое заболевание из этой группы.

Основные клинические симптомы включают мышечную гипотонию, судороги, поражение печени, а также нарушение зрения и слуха.

Болезнь развивается при недостатке белков пероксинов, отвечающих за биогенез и функционирование пероксисом. Дефицит пероксисом приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях токсичных метаболитов, обусловливающих повреждение внутренних органов.

Терапия направлена на устранение симптомов.

Причиной развития болезни являются мутации в одном из 13 генов PEX.

Список синонимов: IRD, Infantile Refsum disease, peroxisome biogenesis disorders, zellweger syndrome spectrum.

Инфантильную болезнь Рефсума впервые описал Дж. М. Скотто (J. M. Scotto) с соавторами в 1982 г. Он сообщил о трех случаях заболевания, похожих по своей клинической картине на болезнь Рефсума. Однако некоторые наблюдавшиеся у пациентов симптомы — умственная отсталость, гепатомегалия, остеопения — при типичной болезни Рефсума отсутствуют. Поэтому исследователи предположили, что это отдельное заболевание, связанное с накоплением фитановой кислоты, или иная форма болезни Рефсума [1].

В 1984 г. А. Поулос (A. Poulos), исследовав биохимический анализ крови двух пациентов, выяснил, что изменения в анализе похожи на те, которые наблюдают при синдроме Цельвегера. Из этого был сделан вывод о связи инфантильной болезни Рефсума с поражением пероксисом [2].

Связь заболевания с мутацией в гене PEX1 установлена в 1997 г. К 2021 г. известно о 13 генах PEX, связанных с инфантильной болезнью Рефсума [3].

Общемировая частота встречаемости инфантильной болезни Рефсума оценивается в 1 случай на 50 000 – 100 000 человек [5]. Эпидемиологических данных по России не обнаружено.

Заболевание связано с мутациями в 13 генах PEX (наиболее часто встречаются мутации в генах PEX1 и PEX6) [6]. Оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу: для того, чтобы болезнь проявила себя, ребенку необходимо унаследовать патологический аллель и от матери, и от отца. Если оба родителя являются носителями мутантного аллеля, риск возникновения заболевания у их детей составляет 25 %, носительства мутации — 50 %, вероятность рождения здорового ребенка — 25 %.

Инфантильная болезнь Рефсума — наиболее легкая форма расстройства спектра Цельвегера [8].

Болезнь может проявиться сразу после рождения или в младенчестве, но иногда ее симптомы настолько не выражены, что диагноз устанавливается во взрослом возрасте.

Так, челюстно-лицевые аномалии, характерные для всех болезней спектра Цельвегера, незначительны или отсутствуют [5, 8]. Часто заболевание проявляется на шестом месяце жизни в виде задержки психомоторного развития. Однако, хоть и с задержкой, большинство больных детей все же проходит основные этапы двигательного развития [7].

Характерна мышечная гипотония, поражение органов зрения (пигментная дистрофия сетчатки) и слуха (нейросенсорная тугоухость). Нарушается функция печени — возникает желтуха, витамин K-зависимые кровотечения. У подростков и взрослых возможно развитие надпочечниковой недостаточности [5, 7, 8].

Диагноз ставится на основе данных анамнеза и осмотра пациента, лабораторных исследований. В биохимическом анализе крови отмечается повышение уровня жирных кислот с очень длинной цепью (VLCAD), фитановой и пристановой кислот, пипеколиновой кислоты, желчных кислот, а также снижение уровня плазмалогенов в мембранах эритроцитов. Если биохимические показатели крови в норме, может потребоваться культивирование и биохимическое исследование фибробластов пациента. Биохимический анализ мочи может обнаружить повышенное содержание пипеколиновой и желчных кислот [5].

Для визуализации изменений в ткани головного мозга детям проводится МРТ с использованием непродолжительного по времени наркоза [5, 8].

Подтвердить диагноз позволяет молекулярно-генетический анализ генов PEX [5].

Дифференциальная диагностика IRD проводится с другими расстройствами спектра Цельвегера: неонатальной адренолейкодистрофией и синдромом Цельвегера. Также необходимо исключить синдром Ушера, X-сцепленную адренолейкодистрофию, дефицит ацил-КоА-оксидазы, пигментный ретинит [5].

В настоящее время не существует специфического лечения IRD. Для коррекции проявлений заболевания используется симптоматическая терапия. Она включает применение противосудорожных препаратов, а при нарушении функции печени — витамина K и желчных кислот. Надпочечниковая недостаточность корректируется приемом гормонов [7–9].

При нарушении слуха может потребоваться установка слухового аппарата или кохлеарного импланта. Нарушение зрения корригируется очками, при поражении сетчатки требуется хирургическое вмешательство [5, 9].

Прогноз заболевания относительно благоприятный: больные дети доживают до подросткового возраста, реже — до взрослого. Потеря слуха и зрения необратимы, но с возрастом их прогрессирование замедляется. Соблюдая режим лечения, пациенты могут вести нормальный образ жизни. При отсутствии терапии или несоблюдении рекомендаций врача прогноз, как правило, неблагоприятный [9].

Пероксисомы — это специальные органеллы, которые присутствуют во всех клетках организма, за исключением эритроцитов. Пероксисомы участвуют в бета-окислении жирных кислот с очень длинной цепью, альфа-окислении жирных кислот с разветвленной цепью, синтезе желчных кислот, стероидных гормонов, а также плазмалогенов — веществ, входящих в состав клеточной мембраны и миелина [7].

За образование пероксисом и их функционирование отвечают белки пероксины, которые кодируются генами PEX [4]. Мутации в этих генах (наиболее часто в генах PEX1 и PEX6) приводят к нарушению функции или полному отсутствию пероксинов и, как следствие, к дефициту функционирующих пероксисом [7, 9].

В результате в биологических жидкостях накапливаются VLCAD, пристановая, фитановая и другие кислоты, оказывающие токсическое действие на ткани нервной системы, надпочечники, печень. В свою очередь, дефицит плазмалогена негативно влияет на нормальный рост и психомоторное развитие [7]. Все это приводит к развитию клинических симптомов расстройств спектра Цельвегера, в т. ч. инфантильной болезни Рефсума.

Тяжесть клинических проявлений конкретного заболевания зависит от типа мутации. Большие делеции, нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания приводят к полному отсутствию пероксинов и, как следствие, к тяжелой клинической картине. Тогда как в случае миссенс-мутаций сохраняется остаточная функция пероксинов, что обусловливает более мягкое течение заболевания [5].

PEX1 (60,5 %);

PEX6 (14,5 %);

PEX12, PEX26, PEX10, PEX2, PEX5, PEX13, PEX16, PEX3, PEX19, PEX14, PEX11B (всего 24,8 %).

Общество больных пероксисомными заболеваниями.

1. Scotto JM, Hadchouel M, Odievre M, Laudat MH, Saudubray JM, Dulac O, Beucler I, Beaune P. Infantile phytanic acid storage disease, a possible variant of Refsum's disease: three cases, including ultrastructural studies of the liver. J Inherit Metab Dis. 1982;5(2):83-90. doi: 10.1007/BF01799998. PMID: 6188882.
2. Kelley RI, Moser HW. Hyperpipecolic acidemia in neonatal adrenoleukodystrophy. Am J Med Genet. 1984 Dec;19(4):791-5. doi: 10.1002/ajmg.1320190420. PMID: 6517102.
3. Reuber BE, Germain-Lee E, Collins CS, Morrell JC, Ameritunga R, Moser HW, Valle D, Gould SJ. Mutations in PEX1 are the most common cause of peroxisome biogenesis disorders. Nat Genet. 1997 Dec;17(4):445-8. doi: 10.1038/ng1297-445. PMID: 9398847.
4. Ebberink MS, Mooijer PA, Gootjes J, Koster J, Wanders RJ, Waterham HR. Genetic classification and mutational spectrum of more than 600 patients with a Zellweger syndrome spectrum disorder. Hum Mutat. 2011 Jan;32(1):59-69. doi: 10.1002/humu.21388. PMID: 21031596.
5. Steinberg SJ, Raymond GV, Braverman NE, et al. Zellweger Spectrum Disorder. 2003 Dec 12 [Updated 2020 Oct 29]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021.
6. Schieferdecker A, Wendler P. Structural Mapping of Missense Mutations in the Pex1/Pex6 Complex. Int J Mol Sci. 2019 Aug 1;20(15):3756. doi: 10.3390/ijms20153756. PMID: 31374812; PMCID: PMC6696164.
7. Klouwer, F. C., Berendse, K., Ferdinandusse, S., Wanders, R. J., Engelen, M., & Poll-The, B. T. (2015). Zellweger spectrum disorders: clinical overview and management approach. Orphanet journal of rare diseases, 10, 151. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0368-9
8. Braverman, N. E., Raymond, G. V., Rizzo, W. B., Moser, A. B., Wilkinson, M. E., Stone, E. M., Steinberg, S. J., Wangler, M. F., Rush, E. T., Hacia, J. G., & Bose, M. (2016). Peroxisome biogenesis disorders in the Zellweger spectrum: An overview of current diagnosis, clinical manifestations, and treatment guidelines. Molecular genetics and metabolism, 117(3), 313–321. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.12.009
9. Kumar R, De Jesus O. Refsum Disease. [Updated 2020 Nov 14]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560618/