Синдром Цельвегера

05:11,
5 мая 2021 г.
Опубликовано
11:56,
15 февраля 2024 г.
Обновлено
свернуть все

Краткое описание

Синдром Цельвегера (цереброгепаторенальный синдром; МКБ-10: Q87.8) — редкое наследственное заболевание из группы пероксисомных болезней спектра синдрома Цельвегера. В эту группу заболеваний также входят неонатальная адренолейкодистрофия и инфантильная болезнь Рефсума. Синдром Цельвегера — наиболее тяжелое заболевание из этой группы.

Основные клинические симптомы включают челюстно-лицевые аномалии, мышечную гипотонию, судороги, поражение печени и других внутренних органов.

Болезнь развивается при недостатке белков пероксинов, отвечающих за биогенез и функционирование пероксисом. Дефицит пероксисом приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях токсичных метаболитов, обусловливающих повреждение внутренних органов.

Лечение направлено на устранение симптомов.

Причиной развития болезни становятся мутации в одном из 13 генов PEX.

Список синонимов: синдром Целлвегера, цереброгепаторенальный синдром, спектр синдрома Цельвегера, Zellweger syndrome, cerebrohepatorenal syndrome, peroxisome biogenesis disorders, Zellweger syndrome spectrum.

Историческая справка

Первое описание синдрома Цельвегера было сделано в США и датируется 1964 г. Врачи П. Боуэн (P. Bowen), Ц. С. Ли (C. S. Lee) и Х. Цельвегер (H. Zellweger) описали синдром множественных врожденных пороков у четырех детей из двух разных семей [1].

В 1967 г. Е. Пассарж (E. Passarge) и А. Дж. МакАдамс (A. J. McAdams) описали ряд похожих случаев заболевания у детей и ввели термин «цереброгепаторенальный синдром» [2].

Несколько лет спустя Дж. Опитц (J. Opitz) и соавторы, проанализировав все известные на тот момент случаи заболевания, пришли к выводу, что цереброгепаторенальный синдром был лишь у двух описанных ранее пациентов. Поскольку описание этих двух клинических случаев сделал Цельвегер, было предложено название болезни «синдром Цельвегера» [3].

В 2011 г. ученые обобщили все известные на тот момент данные о мутациях в 12 генах PEX, приводящих к развитию болезни [4]. К 2021 г. известно уже о 13 генах PEX, связанных с синдромом Цельвегера [5].

Распространенность и тип наследования

Общемировая частота встречаемости синдрома Цельвегера оценивается в 1 случай на 50 000 – 100 000 человек [5]. Эпидемиологических данных по России не обнаружено.

Заболевание связано с мутациями в 13 генах PEX (наиболее часто встречаются мутации в генах PEX1 и PEX6) [6]. Оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу: для того, чтобы болезнь проявила себя, ребенку необходимо наследовать патологический аллель и от матери, и от отца. Если оба родителя являются носителями мутантного аллеля, риск возникновения заболевания у их детей составляет 25 %, носительства мутации — 50 %, вероятность рождения здорового ребенка — 25 %.

Диагностика

Синдром Цельвегера считается наиболее тяжелой формой расстройств спектра Цельвегера [8].

Как правило, болезнь проявляется в неонатальном периоде. Характерны челюстно-лицевые аномалии (сплюснутое лицо, увеличенный большой родничок, эпикантус, широкая переносица), выраженная гипотония, судороги, трудности с кормлением [5].

У младенцев отмечается задержка психомоторного развития. Нарушаются функции органов зрения (катаракта, дегенерация сетчатки, атрофия зрительного нерва) и слуха (нейросенсорная тугоухость) [7, 8].

В дальнейшем пациент теряет вес, отстает в физическом развитии. Увеличивается печень, появляются желтуха, коагулопатия (нарушение свертывания крови). Возможны также аномалии скелета, появление кист в почках. У подростков может развиваться надпочечниковая недостаточность, а также остеопения (снижение минерализации костей) [5, 7].

Диагностика включает сбор анамнеза и осмотр пациента, большое значение имеют лабораторные обследования. В первую очередь, необходим специальный биохимический анализ крови: на синдром Цельвегера указывает повышенный уровень жирных кислот с очень длинной цепью (VLCAD), фитановой и пристановой кислот, пипеколиновой кислоты, желчных кислот, а также пониженный уровень плазмалогенов в мембранах эритроцитов. Если биохимические показатели крови в норме, может потребоваться культивирование и биохимическое исследование фибробластов пациента. Биохимический анализ мочи может обнаружить повышенную концентрацию пипеколиновой и желчных кислот [5, 9].

Для визуализации изменений в ткани головного мозга детям проводится МРТ с использованием непродолжительного по времени наркоза [7–9].

Диагноз подтверждается молекулярно-генетическим исследованием генов PEX на мутации [5].

Дифференциальная диагностика заболевания проводится с другими расстройствами спектра Цельвегера — неонатальной адренолейкодистрофией и инфантильной болезнью Рефсума. Ключевую роль при этом играет тяжесть клинических симптомов. Также необходимо исключить синдром Ушера, X-сцепленную адренолейкодистрофию, дефицит ацил-КоА-оксидазы [5].

Лечение

Специфического лечения синдрома Цельвегера в настоящее время не разработано. Поддерживающая терапия направлена на коррекцию симптомов заболевания. Она включает применение противосудорожных препаратов. При нарушении функции печени (коагулопатии, холестазе) используют витамин K и желчные кислоты, при надпочечниковой недостаточности — гормон кортизон, при остеопорозе — витамин D [5, 7, 8].

При нарушении слуха может потребоваться установка слухового аппарата или кохлеарного импланта. Пациенту с нарушением зрения подбирают очки и проводится поддерживающая терапия, катаракта корректируется хирургическим вмешательством [5, 9].

Прогноз заболевания варьирует в зависимости от тяжести симптомов. Как правило, при неонатальном дебюте заболевания он неблагоприятный. При более позднем начале психоневрологические нарушения и задержка моторного развития у пациентов менее выражены [5].

Молекулярные механизмы

Пероксисомы — это специальные органеллы, которые присутствуют во всех клетках организма, за исключением эритроцитов. Пероксисомы участвуют в бета-окислении жирных кислот с очень длинной цепью, альфа-окислении жирных кислот с разветвленной цепью, синтезе желчных кислот, стероидных гормонов, а также плазмалогенов — веществ, входящих в состав клеточной мембраны и миелина [7, 9].

За образование пероксисом и их функционирование отвечают белки пероксины, которые кодируются генами PEX. Мутации в этих генах (наиболее часто в генах PEX1 и PEX6) приводят к нарушению функции или полному отсутствию пероксинов и, как следствие, к дефициту функционирующих пероксисом [7, 9].

В результате в биологических жидкостях накапливаются VLCAD, пристановая, фитановая и другие кислоты, оказывающие токсическое действие на ткани нервной системы, надпочечники, печень. В свою очередь, дефицит плазмалогена негативно влияет на рост и психомоторное развитие [7, 9]. Все это приводит к развитию клинических симптомов расстройств спектра Цельвегера, в т. ч. и синдрому Цельвегера.

Тяжесть клинических проявлений у пациента зависит от типа мутации. Большие делеции, нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания приводят к полному отсутствию пероксинов и, как следствие, к тяжелой клинической картине. Тогда как при миссенс-мутациях сохраняется остаточная функция пероксинов, что обусловливает более легкое течение заболевания [5].

Гены и мутации

PEX1 (60,5 %);

PEX6 (14,5 %);

PEX12, PEX26, PEX10, PEX2, PEX5, PEX13, PEX16, PEX3, PEX19, PEX14, PEX11B (всего 24,8 %).

Ссылки

  1. Bowen P., Lee C.S., Zellweger H., Lindenberg R. A familial syndrome of multiple congenital defects. Bull Johns Hopkins Hosp. 1964 Jun;114:402-414. PMID: 14169466.
  2. Passarge E., McAdams A.J. Cerebro-hepato-renal syndrome. A newly recognized hereditary disorder of multiple congenital defects, including sudanophilic leukodystrophy, cirrhosis of the liver, and polycystic kidneys. J Pediatr. 1967 Nov;71(5):691-702. doi: 10.1016/s0022-3476(67)80205-1. PMID: 4383264.
  3. Opitz, J. M., ZuRhein, G. M., Vitale, L., Shahidi, N. T., Howe, J. J., Chou, S. M., Shanklin, D. R., Sybers, H. D., Dood, A. R., Gerritsen, T. The Zellweger syndrome (cerebro-hepato-renal syndrome). Birth Defects Orig. Art. Ser. V(2): 144-160, 1969.
  4. Ebberink M.S., Mooijer P.A., Gootjes J., Koster J., Wanders R.J., Waterham H.R. Genetic classification and mutational spectrum of more than 600 patients with a Zellweger syndrome spectrum disorder. Hum Mutat. 2011 Jan;32(1):59-69. doi: 10.1002/humu.21388. PMID: 21031596.
  5. Steinberg S.J., Raymond G.V., Braverman N.E., et al. Zellweger Spectrum Disorder. 2003 Dec 12 [Updated 2020 Oct 29]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021.
  6. Schieferdecker A., Wendler P. Structural Mapping of Missense Mutations in the Pex1/Pex6 Complex. Int J Mol Sci. 2019 Aug 1;20(15):3756. doi: 10.3390/ijms20153756. PMID: 31374812; PMCID: PMC6696164.
  7. Klouwer, F. C., Berendse, K., Ferdinandusse, S., Wanders, R. J., Engelen, M., & Poll-The, B. T. (2015). Zellweger spectrum disorders: clinical overview and management approach. Orphanet journal of rare diseases, 10, 151. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0368-9
  8. Braverman, N. E., Raymond, G. V., Rizzo, W. B., Moser, A. B., Wilkinson, M. E., Stone, E. M., Steinberg, S. J., Wangler, M. F., Rush, E. T., Hacia, J. G., & Bose, M. (2016). Peroxisome biogenesis disorders in the Zellweger spectrum: An overview of current diagnosis, clinical manifestations, and treatment guidelines. Molecular genetics and metabolism, 117(3), 313–321. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.12.009
  9. Elumalai V., Pasrija D. Zellweger Syndrome. [Updated 2020 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560676/
Поделиться:
Анонимный опрос
Как вы используете информацию с Генокарты?
Для личного образования и понимания генетики.
Для подготовки к визиту к врачу-генетику.
Как помощь в интерпретации результатов генетических тестов.
Для написания научных или образовательных работ.
Просто из интереса к новостям науки и технологий.