Синдром Коффина – Лоури

Синдром Коффина – Лоури (Coffin-Lowry syndrome, CLS, МКБ-10 — Q87.0) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся задержкой роста, психомоторного и умственного развития, а также лицевым дисморфизмом, дефектами пальцев и прогрессирующими изменениями скелета. Лечение пациентов в настоящее время сводится к симптоматической терапии.

Расстройство ассоциировано с мутациями гена RPS6KA3, расположенного на X-хромосоме. Ген кодирует белок, участвующий в клеточных сигнальных путях, которые влияют на способность к обучению, формирование долговременной памяти и выживание нервных клеток.

Заболевание впервые было описано Г. С. Коффином (G. S. Coffin) в 1966 г. на примере двух мальчиков-подростков с умственной отсталостью, характерными лицевыми особенностями и дефектами пальцев [1]. Более детально и полно описал клинические симптомы заболевания Р. В. Лоури (R. B. Lowry) в 1971 г. [2].

В 1996 г. был картирован ген RPS6KA3, ассоциированный с развитием синдрома Коффина – Лоури [3].

Частота встречаемости синдрома Коффина – Лоури составляет 1-2 случая на 100 000 человек [4].

В 70–80 % случаев синдром Коффина – Лоури появляется спорадически, т. е. мутация, приводящая к патологии, возникает впервые в семье [4]. При наследственной форме болезнь представляет собой сцепленное с полом доминантное расстройство. Если мать является носительницей мутации гена RPS6KA3 на X-хромосоме, то с равной вероятностью может передать мутацию детям обоих полов. Мужчина с мутацией гена RPS6KA3 может передать её только своим дочерям [5]. При этом у женщин-носительниц наблюдаются минимальные клинические нарушения, поскольку в их организме присутствует вторая X-хромосома, полученная от матери. Клинические симптомы заболевания выражены в основном у мужчин.

Синдром Коффина – Лоури дебютирует в первые годы жизни. Родители больного ребенка обращаются к врачу с жалобами на аномалии лица (гипертелоризм, выпирающий лоб, толстые губы) и широкие, конические пальцы. В дальнейшем проявляются другие лицевые особенности (выступающая переносица и протрузия губ), становятся заметны задержка роста, психомоторного и умственного развития. К симптомам заболевания также относятся гипотония, гиперэластичность суставов, нейросенсорная тугоухость, дряблость кожи, микроцефалия, кифоз/сколиоз позвоночника, килевидная или впалая грудная клетка [6].

Первичную диагностику синдрома Коффина – Лоури проводит педиатр. Диагноз ставится на основании клинической картины и рентгенологического исследования скелета (выявляется утолщение костей лицевого черепа, кифосколиоз, узкие межпозвоночные промежутки, короткие дистальные фаланги, укорочение длинных трубчатых костей). Для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетический анализ гена RPS6KA3.

На сегодняшний день специфического лечения синдрома Коффина – Лоури не существует. Терапия носит симптоматический характер и включает курсы ноотропных препаратов для улучшения психического развития, ортопедическую коррекцию нарушений осанки [6].

При своевременном и адекватном симптоматическом лечении прогноз для пациентов носит благоприятный характер.

Синдром Коффина – Лоури ассоциирован с мутациями гена RPS6KA3, кодирующего киназу RSK2. Этот белок участвует в регуляции процессов роста, пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток. Киназа RSK2 непосредственно фосфорилируется и активируется белками MAPK-сигнального пути (например, ERK1) в ответ на воздействие факторов роста, полипептидных гормонов и нейротрансмиттеров. Впоследствии белок RSK2 фосфорилирует многие субстраты, опосредуя сигнальные каскады, необходимые для обучения, когнитивных функций, формирования долговременной памяти, выживания нервных клеток и формирования опорно- двигательной системы.

Мутации гена RPS6KA3 приводят к дефициту белка RSK2. Дефицит киназы RSK2 становится причиной нарушения передачи внутриклеточного сигнала в MAPK- сигнальных путях. В результате нарушаются когнитивные функции, долговременная память, а также нормальное развитие опорно-двигательной системы [3].

• Ген RPS6KA3: 7.2-KB DEL
• Ген RPS6KA3: DUP EXONS 17-20, NT1959
• Ген RPS6KA3: IVS3, L1 INS, -8

• Coffin-Lowry Syndrome Foundation

1. Coffin G. S., Siris E., Wegienka L. C. Mental retardation with osteocartilaginous anomalies. Am. J. Dis. Child. 112: 205–213, 1966
2. Lowry R. B., Miller J. R., Fraser F. C. A new dominant gene mental retardation syndrome: associated with small stature, tapering fingers, characteristic facies, and possible hydrocephalus. Am. J. Dis. Child. 121: 496–500, 1971 [PubMed: 5581017]
3. Trivier E., De Cesare D., Jacquot S., Pannetier S., Zackai E., Young I., Mandel J.-L., Sassone-Corsi P., Hanauer A. Mutations in the kinase Rsk-2 associated with Coffin-Lowry syndrome. Nature 384: 567–570, 1996 [PubMed: 8955270]
4. Marques Pereira P., Schneider A., Pannetier S., Heron D., Hanauer A. Coffin-Lowry syndrome. Europ. J. Hum. Genet. 18: 627–633, 2010
5. Procopis P. G., Turner B. Mental retardation, abnormal fingers, and skeletal anomalies: Coffin's syndrome. Am. J. Dis. Child. 124: 258–261, 1972 [PubMed: 5052411]
6. Kesler S. R., Simensen R. J., Voeller K., Abidi F., Stevenson R. E., Schwartz C. E., Reiss A. L. Altered neurodevelopment associated with mutations of RSK2: a morphometric MRI study of Coffin-Lowry syndrome. Neurogenetics 8: 143–147, 2007 [PubMed: 17318637]